Vacciner mod malaria

Vacciner er en forebyggelsesmetode, som benyttes til at styrke immunforsvaret (skabe immunitet) uden at kroppen nødvendigvis skal gennemgå et helt sygdomsforløb, som ellers er tilfældet ved en naturlig erhvervelse af immunitet. Man bruger derfor vacciner profylaktisk (forebyggende). Der findes både aktive og passive vacciner, som man skelner mellem alt efter, om der forekommer en immunreaktion eller ej.

De aktive vacciner, der anvendes i dag, kan inddeles i fire forskellige grupper:

Levende, svækkede vacciner, hvor man i laboratoriet har dyrket og svækket en mikroorganisme, hvorefter vaccinen gives med denne levende smittekim (smitsomme sporer af bakterier, vira eller parasitter). Dette kan sommetider medføre konsekvenser i form af symptomerne på den gældende sygdom/infektion hos individer med dårlig immunitet, fx børn eller svagelige (denne type vaccine er derfor forbudt på gravide). Fordelen ved denne type vaccine er, at man ofte opnår årelang immunitet ved blot én vaccination. Eksempler på denne type er tuberkulose-vaccinen, gulfeber-vaccinen, røde hunde-vaccinen og mæslingevaccinen.
Vacciner af dræbte/inaktiverede mikroorganismer, med hvilke der skal vaccineres tre gange for at give tilfredsstillende resultater. Disse vacciner har, modsat ovennævnte, færre bivirkninger, da deres angrebsevne er helt væk og ikke blot svækket. Eksempler på denne type er poliovaccinen, influenzavacciner og rabies-vaccinen.
Vacciner bestående af oprensede overfladeproteiner fra mikroorganismer, hvor antigene epitoper fra mikroorganismer bliver isoleret og fremstillet. Denne type vaccine har færre bivirkninger, men er ikke altid så effektiv. Eksempler på denne type er vacciner mod hepatitis og tyfus.
Antitoksiner, som er bakterie-toksiner (et af bakterien dannet giftstof, som er i stand til at beskadige værtsorganismens omkringværende miljø, for at gøre det favorabelt for bakterien, eller mikroorganismen – dvs. det er sygdomsfremkaldende og symptomskabende), der er blevet uskadeliggjort fx med formalin, så de ikke længere er giftige for kroppen, men stadig kan aktivere immunforsvarets antitoksiner (antistoffer mod toksiner). Med denne vaccine skal der ligeledes vaccineres flere gange for at opnå god immunitet.

Som følge af den stigende mængde af resistente malariaparasitter over for nogle ellers meget anvendte stoffer, er vacciner en efterspurgt forebyggelse mod malaria, så spredningen af infektionen ligeledes mindskes. Særligt overfor gravide er en sådan forebyggelse vigtig, da sygdommen kan have slemme konsekvenser for både den gravide og barnet, og da meget af den eksisterende malariamedicin ikke altid er lettilgængelig i U-lande.

Det er præcis, hvad Ali Salanti og hans forskningshold på CMP er i gang med at løse.

Det har vist sig, at der er større overlevelsesrate for multigravide (flergangsfødende) end for primigravide (førstegangsfødende), og det tyder derfor på, at det er muligt at udvikle immunitet, på trods af parasittens omfattende undgåelsesmekanismer. Dette har motiveret holdet til at lede efter smuthuller i parasittens forsvarssystem; smuthuller som kunne være mål for en vaccine. Og det har de fundet i en ny vaccine kaldet VAR2CSA.

Målet med den nyudviklede vaccine er at danne et antigen mod overfladeproteinet VAR2CSA, der blev beskrevet under fanen “Malaria og gravide”, som Plasmodium falciparum udstiller på det røde blodlegemes overflade.

Figur 11. Illustration af hvordan immuniteten forhindrer parasitten i at dele sig, og af hvordan denne immunitet er grobund for udviklingen af en vaccine bestående af disse overfladeproteiners aktivering af immunforsvaret.

Det er altså et eksempel på type 3 af de ovennævnte vacciner (se figur 11). De har netop opdaget, hvilken del af parasitten, de skal angribe, nemlig den del, der binder til syncytiotrophoblasterne. Forskerholdet er nu i gang med at finpudse vaccinen. Det indebærer:

At finde et adjuvant der i formation med VAR2CSA giver et tilstrækkeligt immunrespons, så individet er sikret optimal immunitet.
At finde ud af hvilken del af VAR2CSA, der interagerer med receptorerne i moderkagen.
At danne sig et overblik over den kvaternære struktur af VAR2CSA, da det både er vigtigt for at forstå proteinets interaktioner og for at kunne fremstille det i større mængder.
At afprøve virkningen af de af vaccinen fremkaldte antistoffer, når den bliver afprøvet i deres forskningsområde i Benin i efteråret 2015 eller i begyndelse af 2016.

Et af problemerne, som holdet dog stadig arbejder med, er, at de ikke mener, at vaccinen holder så længe, som de ville ønske, den gjorde (derfor udviklingen af passende adjuvant). Idealet ville ifølge en forsker fra holdet være, at kunne give vaccinen kort før en kvinde bliver gravid, så hun udvikler immunitet og derved undgår infektionen under hele graviditeten, men da der endnu er usikkerhed omkring holdbarheden, er dette nok endnu ikke en realitet.

Måden de har fundet disse resultater på, er ved producere alle VAR2CSA domæner fra forskellige parasitter i nogle insektceller inficeret med baculovirus indeholdende plasmid med disse gener. Grupper af tre rotter pr. variant af proteinet blev immuniseret, og deres antiserum blev derpå testet for en mulig overfladereaktion mod inficerede røde blodlegemer og for deres evne til at hæmme bindingen mellem inficerede røde blodlegemer og CSA (Chondroitin Sulfat A, se fanen ”Malaria og gravide”). Resultatet viste, at det var muligt at producere inhibitoriske antistoffer ved immunisering, og der blev altså konkluderet, at det er muligt at inducere parasit adhæsionsinhiberende antistoffer, hvis man vaccinerer med flere forskellige VAR2CSA domæner. Dette er nødvendigt, da den bindende del af VAR2CSA består af epitoper fra forskellige domæner.

GMZ2

En anden vaccine mod malaria der også bliver forsket i, er den såkaldte GMZ2. GMZ2 er et krydset protein og består altså af to forskellige proteiner. På den måde håber man at kunne kombinere effekten af de to enzymer. Det består af to proteiner, som begge kan medføre immunisering imod merozoitterne, så de ødelægges af immunsystemet før de når at invadere røde blodlegemer. GMZ2 er blevet testet i flere omgange og har vist god sikkerhed, modstandsdygtighed og immunogenicitet (aktivering af immunsystemet), men om antistoffer fremkaldt af vaccination er funktionelle, dvs. beskytter mod malaria, vides ikke endnu med sikkerhed.
Metoden vaccinen virker ved, er at fremkalde høje niveauer af funktionelt aktive IgG antistoffer. Både mennesker der havde, og ikke havde været inficeret med malaria, udviste specifikke antistoffer med bred hæmmende aktivitet overfor parasitten. Dette tyder på, at vaccinen fremkalder store mængder af specifikke antistoffer, som har til funktion at hæmme parasitvækst i kroppen. IgG er det antistof, der forekommer i størst mængde i kroppen og er bl.a. vigtig for andengangsinfektioner. For information omkring dannelsen af de forskellige varianter af antistoffer, se afsnit ’Variation af antistoffer’. Vaccinen er ved at blive testet på mennesker i forskellige lande i Afrika.

Når et IgG-antistof bindes til et antigen (til den epitope del), sætter den gang i flere reaktioner:

Den agglutinerer de patologiske vira, parasitter eller bakterier, så de bliver immobile og altså ikke kan fungere.
Den øger phagocytosen af disse patogener (skadelige organismer) ved at tiltrække makrofager.
Den aktiverer komplement-systemet, som er et assisterende system til antistofsystemet, deraf navnet komplement (’udfylde’). Komplement-systemet er en kaskade af forskellige reaktioner, der alle ender med enten cytolyse, opsonisering eller en inflammation. Udover det er komplementsystemet vigtigt for en effektiv fjernelse af immunkomplekser, dvs. det detekterer binding af proteiner på røde blodlegemer og kan sende disse til lever og milt for nedbrydning. Systemet består af 24 såkaldte komplementproteiner, hvoraf det vigtigste er C3, som kan spaltes til C3a og C3b (to andre komplementproteiner), som igen kan sætte gang i andre reaktioner. På den måde kan aktivering eller spaltning af de mange forskellige komplementproteiner sætte gang i forskellige immunologiske reaktioner.

Figur 12. Illustration af antistofferne IgG, IgE, IgD, IgM og IgA. På billedet ses hvordan hvert antistof er udgjort af to korte (lysere nuance) og to lange kæder (mørkere nuance), samt en antigen-bindende region yderst på de korte kæder (mørkeste nuance).

Selve systemet kan aktiveres på tre måder:

Den klassiske reaktionsvej, som aktiveres ved binding mellem IgG eller IgM til et antigen.
Den mannan-bindende reaktionsvej (mannan = polymer af manose), hvor særlige lektiner (en slags protein), binder sig til mannose-holdige (sukkerholdige) overfladeproteiner på bakterier eller vira. Disse lektiner vejleder så systemet i, hvilke celler der skal ødelægges.
Den alternative reaktionsvej, hvor C3 spontant aktiveres ved tilstedeværelsen af fremmede overfladestrukturer.

Dette system er som beskrevet en vigtig del af det medfødte immunforsvar og vores first line of defense.

Derfor er håbet, at denne vaccine, som netop fremkaldte øgede mængder IgG, kan øge kroppens modstandsdygtighed overfor malariainfektioner.