Seglcelleanæmi

Malaria er som beskrevet i afsnittet “Malaria og kroppen” en meget skadelig sygdom med mange dødsfald om året. Det er dog med malaria som med mange andre sygdomme, at visse individer er mere modstandsdygtige end andre. I tilfældet her er det sygdommen seglcelleanæmi, der gør individer med denne sygdom bedre til at tolerere de skadelige virkninger af malaria.

Seglcelleanæmi er en arvelig hæmoglobinopati, dvs. en defekt i globinproduktionen af hæmoglobinet i de røde blodlegemer. Sygdommen er autosomal recessiv, og opstår som følge af en punktmutation i genet for β-globin-kæden på kromosom 11. Se mere om arvelighed nederst i artiklen.

Mutationen medfører at den 6. aminosyre, glutaminsyre (negativt ladet), erstattes af valinsyre (upolær) (se figur 13).

 

Figur 13. Base- og proteinsekvenser af raskt og sygt hæmoglobin, hvor udskiftningen af glutaminsyre til valin er vist.

 

Arvelighed

Seglcelleanæmi er som beskrevet ovenfor en autosomal recessiv sygdom. Det betyder, at sygdomsgenet befinder sig på autosomerne modsat ved X- eller Y-bundne sygdomme, hvor sygdomsgenet befinder sig på og nedarves gennem disse. At sygdommen er recessiv, betyder, at en enkel kopi af et sygdomsgen ikke er nok til, at sygdommen kommer til udtryk i organismen. Det kan enten skyldes, at det syge protein ikke bliver dannet i tilstrækkelige mængder (hvis det er det, der er mutationen) eller at det raske gen stadig fungerer som normalt, og at det deraf dannede protein evt. kan blive opreguleret. Ved seglcelleanæmi er det dog ikke helt så firkantet, da man selv ved blot en enkel kopi af det syge gen, kan have symptomer på sygdommen.

 

 

Selve sygdommen

Raskt hæmoglobin er et stort molekyle bestående af 574 aminosyrer. Disse er grupperet i fire subunits, to alfa-globiner og to beta-globiner. Idet glutaminsyre, som ellers har en negativ ladet sidegruppe, erstattes af valin, som har en uladet sidegruppe, vil beta-globinmolekylet klumpe sammen, særligt når det ikke er iltet. Som figur 14 illustrerer, har et Hb-A (raskt hæmoglobin) to uladede grupper, når det ikke er iltet, mens Hb-S (muteret hæmoglobin) har fire uladede grupper, når molekylet ikke er iltet. Det fører til sammenklumpning, og giver Hb-S sit navn med dets tendens til at antage seglform ved lav iltspænding. Det modsatte gælder for den raske udgave, det er dobbelt bikonkav (set fra siden af formet som en spredelinse, dvs med fordybninger på hver side). Således bliver de røde blodlegemer stive og ustabile, hvilket kraftigt øger risikoen for, at cellerne klumper sammen med andre ikke-iltede blodlegemer, når de selv har afgivet deres O2.

Da de røde blodlegemer netop afgiver deres ilt ude i vævene, er det derfor herude, der er størst risiko for blodpropper med smertefulde infarkter (lokal vævsdød som følge af iltmangel), særligt i knoglerne, centralnervesystemet og milten.

 

Figur 14. Illustration af hvordan den ekstra uladede gruppe i hæmoglobinmolekylet forårsager klumpning af de uiltede røde blodlegemer.

 

Der forekommer mange genetiske variationer med forekomst af seglcellegenet, hvoraf de mest almindelige er:

  • Seglcelletræk, hvor individet kun har en enkel allel som koder for Hb-S, men samtidig et raskt gen. Derfor vil der her både være raske og syge røde blodlegemer til stede hos disse personer. De lever som udgangspunkt uden symptomer, men kan ved svær udmattelse opleve komplikationer forbundet med seglcelleanæmi.
  • Seglcelleanæmi, her er stort set alle Hb-A erstattet med Hb-S, og individer med dette vil både opleve kronisk anæmi og skadet milt som følge af overbelastning pga. det store antal blodlegemer, den skal nedbryde. Disse individer kan med behandling blive op til 50 år.
  • Seglcelle – hæmoglobin SC sygdom eller fx beta-thalassæmi, hvor individet både har Hb-S og et andet defekt globingen. Dette forårsager ligeledes anæmi og alt efter hvilket andet sygt gen også ofte jernophobning, jernmangel eller andre alvorlige konsekvenser.

Som beskrevet ovenfor er seglcelleanæmi en alvorlig sygdom med kun få forbedrende behandlinger såsom blodtransfusioner i perioder, folatsubstitution (1 mg folinsyre om dagen, idet folinsyre er vigtigt for dannelsen af nye røde blodlegemer) og et stof kaldet hydroxyurea, som stimulerer erythropoiesen, dvs. dannelsen af de røde blodlegemer.

Der er dog ét plus ved sygdommen: som nævnt tidligere nedsætter den stærkt risikoen for at malaria kan udvikle sig i kroppen.

Mens malariaparasitten befinder sig i de røde blodlegemer, inducerer den både Hb-S og Hb-A til at gå til ikke-iltede former gennem en mekanisme, der kaldes Bohr effekten. Bohr effekten går ud på, at når placeret i et surt eller CO2-holdigt miljø, vil både Hb-A og Hb-S have en tendens til at frigive deres oxygen og altså konvertere til deoxygeneret form. I inficerede røde blodlegemer vil malariaparasittens metabolisme danne CO2 som et affaldsprodukt. CO2 bliver i vandige miljøer (i det røde blodlegeme) omdannet til kulsyre. Kulsyre er som navnet viser, en syre, og som følge af de store mængder af dette, vil hæmoglobinet i et parasitinficeret rødt blodlegeme forekomme på ikke-iltet form. Som beskrevet tidligere vil de røde blodlegemer, når på den ikke-iltede form, aggregere, dvs. klumpe sammen (se figur 14).

Ideen bag samspillet mellem CO2 og de røde blodlegemers villighed til at afgive ilt er smart i den raske krop. Når de røde blodlegemer befinder sig i blodkar i vævene, særligt i aktive væv, hvor der produceres meget CO2, er det en fordel, at de røde blodlegemer er mere villige til at afgive deres ilt. Dette sikrer at selv meget aktive og derfor iltkrævende væv, får en tilstrækkelig mængde ilt. Det modsatte princip foregår i lungerne, hvor de røde blodlegemer er særligt villige til at binde ilt. Denne sammenhæng optimerer transporten af ilt rundt i kroppen, så iltforbruget i vævene passer med ilttilførslen. Dog er denne sammenhæng mellem CO2 og af-iltning af de røde blodlegemer som sagt skadelig, hvis man har sygdommen seglcelleanæmi. 

 

Malariaparasitten kan derfor ikke leve i de seglformede røde blodlegemer af to grunde:

For det første sender kroppen seglformede røde blodlegemer til milten, så de kan blive elimineret. Milten registrerer, at seglformede røde blodlegemer er ukorrekt formede, og den vil derfor forsøge at ødelægge så mange seglformede celler som muligt. Parasitter i sådanne celler vil blive ødelagt i milten sammen med værtscellen.

Den anden årsag er, at fordi cellemembranen af ​​seglformede røde blodlegemer strækkes ved sin usædvanlige form, bliver cellen meget let beskadiget. De seglformede celler “lækker” derfor næringsstoffer, såsom kalium, som er nødvendige for parasittens overlevelse. Så i næringsfattige miljøer vil parasitterne ligeledes gå til grunde.

 

Figur 15. Billederne viser udbredelsen af malaria (til venstre) og seglcelleanæmi (til højre), og der ses en tydelig sammenhæng mellem høj allelfrekvens for Hb-S og malaria-ramte områder. Med tilladelse fra Britannica.

 

Disse sammenhænge mellem seglcelleanæmi og malariaparasitternes mistrivsel forklarer antallet af seglcelleramte på verdensplan. Sygdommen forekommer nemlig oftest hos negroide, især i de tropiske områder i Afrika, hvor op til 20 % er raske heterozygote bærere af sygdommen (figur 15). Dette ses, idet der er en klar overlevelsesmæssig fordel og dermed også en naturlig udvælgelse af bærere af dette gen i områder med høj forekomst af malaria.