Behandling af malaria

Behandling

Til behandlingen af malaria benyttes flere forskellige stoffer, alle med forskellige virkninger. Her er der dog fokus på det hidtil mest benyttede stof, Chloroquin.

Chloroquin (se figur 8) bruges, hvis patienten menes at være blevet smittet med en parasit, som ikke er P. falciparum. I så fald suppleres med stoffet Proguanil, da Chloroquin ikke længere er tilstrækkelig pga. omfattende resistens (se virkning i forrige afsnit). Chloroquin tilhører gruppen af antimalariamidler kaldet Quinoline, et heterocyklisk aromatisk organisk stof (se figur 8).

 

Figur 8. Chloroquin

 

For at forstå Chloroquins virkning, er det vigtigt først at forstå parasittens fordøjelse af det røde blodlegeme.

Når en parasit har besat et rødt blodlegeme, vil den i den efterfølgende modningstid optage og fordøje op til 80 % af hæmoglobinen fra cellen. Det gør den ved at trække dele af værtscellens cytoplasma ind i sig gennem det såkaldte endolysosomale system. Processen starter med en såkaldt cytostoma, en slags mund som cellen danner af en invaginering. Denne frigives som en transportvesikel indeholdende værtscellens cytoplasma beklædt med to lipidmembraner (se fanen ”Malaria og kroppen”, underafsnit ’Protozoer’). Nedbrydningen af hæmoglobin begynder formentlig allerede i vesiklen, og afsluttes, når vesiklen er fusioneret med fordøjelsesvacuolen. Resten af hæmoglobinmolekylet, hæm-gruppen, FP (ferriprotoporfyrin IX, se figur 9) kan parasitten dog ikke nedbryde.

 

Figur 9a. Hæm-molekylet.

 

Frit FP er farligt for parasitten, idet det kan ødelægge både membraner og proteiner, så det er derfor vigtigt for parasitten at komme af med dette affaldsstof. Det gør den ved at omdanne stoffet til en krystallignende substans kaldet haemozoin, som er uskadelig for parasitten.

Det er dette FP som er målet for quinoline antimalariastofferne.

Chloroquin er en svag base, og i den uladede form vil den frit kunne diffundere ind i sure miljøer, hvor den kan binde til protoner og blive fanget. Der er dog både sure miljøer i raske celler og i inficerede celler, men mængden af optaget Chloroquin er langt større i inficerede end i raske celler, og jo mere frit FP der er til stede i cellerne, des større optag af Chloroquin.

Det er ikke helt klart, hvordan den efterfølgende binding af Chloroquin foregår i cellen, men overordnet menes det, at Chloroquin binder til FP i transportvesiklerne og derved forhindrer dette stof i at krystallisere. Herved forekommer der en ophobning af det farlige stof i parasitten, som til sidst ødelægges.

 

Figur 9b: Hæmozoin med illustration af bindinger. Hæm er den iltbærende del af de røde blodlegemer og forekommer altså i store mængder i disse celler.

 

Resistens

Resistens betyder modstandsdygtighed og er i medicinens verden ofte et udtryk for, at en mikroorganisme har udviklet et forsvar mod en given medicin eller behandling. Hos mennesker og dyr taler man derimod om immunitet som modstandsdygtighed. I forbindelse med malaria er det særligt P. falciparums resistens over for Chloroquin, der er vigtigt. Denne resistens forekommer i store dele af både Afrika og Asien og medvirker til, at medicinen der gives, derfor ikke virker længere.

Hos bakterier kan der hurtigt forekomme resistens over for forskellige slags antibiotika som følge af deres høje vækstrate. De har langt færre mekanismer til at undgå fejl under DNA-replikationen, men er til gengæld langt hurtigere til at dele sig end vores celler er. Dette medfører, at der hurtigt kommer mange bakterier med en masse forskellige mutationer. Med en sådan formeringshastighed kan mange nye mutationer hurtigt blive prøvet af i forhold til det omgivende miljø, og de gavnlige af dem vil efterfølgende overleve og sprede sig. Dette er tilsvarende den omtalte mekanisme hos parasitten, antigen mangfoldighed, hvor der som følge af små mutationer under celledeling, bliver dannet antigener og epitoper med små forskelle, hvoraf dem med lavest affinitet for immunforsvarets celler overlever bedst og formerer sig.

Bakterier kan dog også udvikle resistens ved enten at optage resistensfremmed DNA fra omgivelserne eller ved at give resistensgener til hinanden gennem en proces kaldet konjugering. En sådan resistens kan komme til udtryk gennem nyerhvervede forskellige egenskaber hos cellerne, fx mindre optag af det skadelige stof, en evne til at nedbryde det eller en evne til at gemme sig for det. Alle disse egenskaber gør at det medicin/stof som før hjalp os med at slå bakterierne ihjel, nu ikke længere er virksomt.

Parasitter udvikler ligeledes resistens ved den først beskrevne mekanisme, nemlig en masse hurtige delinger med dertil nyopståede mutationer. Nyopståede mutationer, særligt i et gen kaldet kelch13, har vist sig at gøre malariaparasitterne resistente overfor det ellers meget benyttede Chloroquin.

 

Figur 10. Konjugering: den resistente bakterie danner en pilus, for at skabe kontakt til en anden bakterie. De vil efterfølgende fusionere og den ikke-resistente bakterie vil danne en kopi af plasmidet, som indeholder resistens-genet. Denne nye kopi bliver optaget i bakterien, som nu også har denne modstandsdygtighed, og dermed er blevet en ny donor. Den er efterfølgende ligeledes udstyret med en pilus. Relaxosomer er en gruppe af proteiner, der er vigtige for facilitering af plasmider, da de er med til at klippe op i plasmidet og gøre det tilgængeligt for replikation.