Undvigelse af immunsystemet

Kroppens bekæmpelse af malaria

Malaria er som beskrevet i afsnittet ’Malaria og kroppen’ yderst skadeligt for den menneskelige organisme, og det er derfor kroppens højeste prioritet at bekæmpe en igangværende malariainfektion. Her spiller antistoffer og T-celler en afgørende rolle, ligesom ved andre infektionssygdomme.

Som det står beskrevet i artiklen om immunsystemet, kaldes det aktiv immunisering, når immuniseringen foregår gennem en aktivering af vores eget immunsystem. Med denne metode kan kroppen gøre modstand mod malariainfektionen på flere forskellige stadier.

Det invaderende stadie er et af de første stadier, og under dette kan såkaldte antistofreaktioner fremkaldes mod sporozoitter (se fanen ”Malaria og kroppen”). En bekæmpelse af disse sporozoitter kan forhindre, at levercellerne inficeres. På den måde bliver infektionen stoppet i et af dens første stadier. Yderligere findes der særlige cytotoksiske (celledræbende) T-celler (TC-celler) med receptorer, som aktiveres ved binding med MHC-I + antigen. Disse aktiverede TC-celler udviser cytotoksicitet over for inficerede leverceller. Når disse TC-celler dræber de inficerede leverceller, kan frigivelsen af ​​merozoitter fra leveren til blodbanen forhindres, og infektionen stoppes derved før sygdommen bryder ud.

Thjælper-celler (TH-celler) er derimod vigtige i bekæmpelsen af de næste trin af parasitinfektionen, nemlig stadiet hvor parasitter befinder sig i de røde blodlegemer (se fanen ”Malaria og kroppen”). TH-celler stimulerer antistofproduktionen og udskiller en særlig slags immunregulerende signalstoffer (cytokiner). Cytokiner kan bl.a. medvirke til aktivering af makrofager, som så angriber inficerede røde blodlegemer.

Yderligere kan antistoffer mod særlige molekyler på merozoit-overfladen bryde parasittens cyklus ved at blokere merozoit-invasion af nye røde blodlegemer, idet merozoitten benytter disse overflademolekyler til at binde og trænge ind i nye røde blodlegemer.

Ud over at bekæmpe selve parasitten gennem immunitet kan kroppens immunforsvar også forhindre de skadelige processer som parasitinfektionen forårsager, og som gør den så farlig. Bl.a. kan antistoffer mod overfladeproteinet PfEMP1 på de inficerede røde blodlegemer forhindre, at disse binder sig til endotelcellerne, hvilket ellers er tilfældet med blodpropperne i de små blodkar i hjernen (se næste afsnit). Således kan man undgå en af de farligste konsekvenser af malariainfektionen.

Inficerede individer kan i en vis grad også udvikle såkaldte transmissions-blokerende antistoffer. Disse antistoffer genkender molekyler udtrykt af den kønnede form af parasitten (gametocytter) og forstyrrer derved udviklingen af ​​parasitter i myggen. Transmissions-blokerende antistoffer rammer dog hovedsagelig stadier, som kun findes i myggen (fx oocyst stadierne), og da mennesket aldrig kommer i kontakt med disse, kan kroppen ikke udvikle immunitet over for disse antistoffer. Dog kan man ved immunisering gennem vacciner inducere sådanne transmissions-blokerende antistoffer.

Derved kan immunresponser mod parasitter bidrage til reduktion af både sygdommens sværhedsgrad og dens udstrækning ved at udrydde parasitterne, forhindre sygdomsforløbet (patogenesen) og stoppe spredningen.

Mange af disse forskellige slags immunrespons bliver netop fokus for udviklingen af vacciner (se fanen “Vacciner”).

 

Undvigelsesmekanismer

Hvis kroppen er blevet inficeret med malariaparasitten, har parasitten særlige mekanismer, såkaldte undvigelsesmekanismer, for at undgå at blive fanget af et aktivt immunsystem.

En af måderne hvormed parasitten undgår immunforsvaret er ved såkaldt antigenvariation, som egentlig er et begreb, der dækker over flere forsvarsmekanismer.

Plasmodium falciparum parasitten, som er ansvarlig for malaria, inficerer de røde blodlegemer, hvorfra den formerer sig og danner de såkaldte gametocytter. Ved infektionen ændrer parasitten samtidig overfladestrukturen på de røde blodlegemer ved at producere og udstille nogle nye overflademolekyler. Disse overflademolekyler er kendt som adhæsionsproteiner, hvoraf et særligt kaldes Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 (PfEMP1). Det kodes for af var-genet. Disse særlige adhæsionsproteiner er funktionelt vigtige for parasittens livscyklus, da inficerede røde blodlegemer kan binde til endothelceller. Adhæsionsproteiner forhindrer derfor de røde blodlegemer i at cirkulere korrekt i de små blodårer, kapillærerne (se artiklen ’Malaria og kroppen’ angående konsekvenserne heraf). Men PfEMP1 kan også fungere som antigen for vores immunforsvar, og det har P. falciparum en strategi til at undgå.

Var-genet er placeret på 50-60 forskelige steder (loci) i parasittens genom (fordelt på flere kromosomer), men koder alle for forskellige varianter af PfEMP1 proteinet. Et af trickene, som parasitten kan benytte, er at lade kun ét af disse optræde på overfladen af de inficerede røde blodlegemer. På den måde kan forskellige versioner af PfEMP1 proteinet, men med samme funktion, optræde på skift. Antigenet (PfEMP1) kan herved varieres, og parasitten holder sig derfor et skridt foran værtens immunsystem, som først skal genkende de fremmede proteiner og derefter ødelægge de inficerede celler.

Denne mekanisme bliver anvendt af Plasmodium-parasitten til at udmanøvrere immunsystemet igen og igen. Grundlæggende for mekanismen er et enzym, kaldet RNAse. RNAse ødelægger den spirende messenger-RNA, der koder for adhæsionsproteiner, så kun ét af de 50-60 typer af adhæsionsmolekylerne bliver udtrykt på overfladen af de inficerede røde blodlegemer. Efter infektionen er forekommet hos et menneske, vil parasitten løbende udtrykke forskellige versioner af adhæsionsproteinet og derved ikke give immunsystemets antistoffer tid til at opdage parasittens tilstedeværelse.

 

Figur 4. Antigenvariation, hvor det ses, hvordan de forskellige generationer af parasitter kan udtrykke forskellige var-gener, som derfor afkodes til forskellige adhæsionsprotein på blodlegemets overflade, som en metode til at undgå at blive detekteret af immunsystemet. I eksemplet ovenfor vil værtens immunforsvar i tilfælde ”var 1” nå at genkende det udtrykte protein da generationerne kun udstiller dette protein, mens det i tilfælde ”var 2” ikke vil genkende parasitten, da cellens forskellige afkom udtrykker forskellige var-gener (var1, var2…varN) og derved har større sandsynlighed for at overleve. 

 

Mangfoldigheden af PfEMP1 øges yderligere via en mekanisme, som minder om det, der foregår under meiosen, nemlig homolog rekombination (se figur 5). Da genet for PfEMP1 ligger spredt ud på forskellige loci, kan der mellem disse foregå homolog rekombination pga. sekvenshomologi. Herved kan parasitten danne uendeligt mange forskellige versioner af dette protein og derved undgå immunsystemet. Dette er for forskerne en af de største forhindringer i forbindelse med udvikling af en vaccine mod malaria.

Udover antigenvariation benytter parasitten en del andre mekanismer for at undgå at blive fanget.

1. Intracellulær parasitisme er en primitiv flugtmekanisme benyttet af ​​mikrober. Antistoffer binder til frie sporozoitter eller merozoitter, men de kan ikke længere få adgang til dem, når parasitterne trænger ind i værtscellerne. Da røde blodlegemer ikke udtrykker MHC-molekyler (som er nødvendige for antigenpræsentation) på deres overflader, kan merozoitter undslippe genkendelse af T-celler og derved effektivt undgå store dele af immunsystemet.

2. Vedhæftning af inficerede røde blodlegemer til endotelceller er ansvarlig for de alvorlige blodpropper i hjernen og for gravidetsmalaria som beskrevet i fanen ”Malaria og graviditet”. Denne mekanisme er oprindeligt en undvigelsesstrategi, da adhæsionen kan beskytte parasitter fra at træde ind i milten og leveren, hvor inficerede røde blodlegemer ellers bliver fanget og nedbrudt.

3. Antigen mangfoldighed/polymorfi: For at der kan forekomme binding mellem T-celler/antistoffer og antigener, skal der være en relativ høj affinitet mellem epitop og antistof. Blot små variationer i epitopen kan nedsætte affiniteten kraftigt, og det benytter parasitten sig af. Parasitterne vil under delinger opnå små ændringer/mutationer i antigenet (deraf navnet polymorfisme, poly = flere, morfisme = former) så der opstår mange populationer af parasitter med epitoper, der varierer en smule fra hinanden. De parasitter med den variation, som immunsystemet har lavest affinitet for vil så få lov til at udvikle sig bedst. De andre vil nemlig blive opdaget af immunsystemet, pga. dets binding til disse (se eksemplet i figur 6). Hver af disse parasitter kan så yderligere mutere og altså ændre i deres makromolekyler, så permanent immunitet hos værten undgås. Ifølge forsker Sisse Holm fra CMP ved Københavns Universitet vil der dog kunne opstå immunitet alligevel, da der er andre biologiske faktorer hos parasitten, som immunforsvaret kan genkende som værende fremmede.

Figur 5. Homolog rekombination, en mekanisme hvor der udveksles og/eller byttes nukleotidsekvenser (DNA-materiale) mellem to ens (eller tilnærmelsesvis ens) DNA-molekyler, giver afkast i form af proteiner med samme funktion men med sekvensvariationer, så de ikke bliver genkendt af immunsystemet. Næsten som hvis man byttede næse med sin bedste ven – man ville se anderledes ud, men stadig kunne lugte. 

 

 

4. Molekylært røgslør: Molekylært røgslør foregår vha. såkaldte tandem repeats, som er kortere eller længere baseparsekvenser, der gentages op til flere gange og ligger i forlængelse af hinanden på samme kromosomlokalitet. Malariaparasitten udtrykker enorme mængder af overflademolekyler indeholdende disse tandem repeats, hvilket menes at forstyrre udviklingen af specifikke antistoffer, formentlig da det lidt fungerer som at finde en nål i en høstak – at finde en matchende epitop blandt en masse uinteressante molekyler. Det er dog ikke blevet verificeret, at dette er den eksakte funktion af de enorme mængder af overflademolekyler på parasitten/den inficerede værtscelle.

Forskellen mellem de to foregående mekanismer er altså, at der ved polymorfisme er tale om minimale forskelle mellem samme funktionelle protein, mens molekylært røgslør er masseproduktion af overflademolekyler for at gemme ’den sande’ epitop.

5. Immunosuppression: Plasmodium falciparum kan inducere såkaldt immunosuppression, idet den formentlig forårsager unormal aktivering af T-cellerne i thymus, brislen.

Det betyder, at hos malariainficerede individer ses manglende T-celle respons mod antigener, som organismen ellers burde kunne genkende og reagere imod.

Figur 6. Illustration af undvigelsesmetoden, antigen polymorfi, hvor det ses, hvordan parasitten undgår genkendelse af immunsystemet, som følge af en opstået mutation i genet for et af overfladeproteinerne PfEMP1.

 

Det er dog usikkert, om dette også gør individet mere sårbart overfor andre infektioner, hvilket ville være at forvente pga. dysfunktionelle T-celler, eller blot medfører mindre modstandsdygtighed overfor malaria.

Altså foregår der overordnet i den malariainficerede krop to processer, der konstant bekæmper hinanden.

1. Immunforsvarets bekæmpelse af parasitten.

2. Parasittens forsøg på at undgå eller hæmme immunforsvaret.

I det ikke-immune individ vil nr. 2 være dominerende, og i det immune individ vil nr. 1 være dominerende. Det er derfor vigtigt at skabe immunitet, for at undgå sygdommens skadelige virkning på kroppen, og det er netop, hvad man gør gennem brugen af vacciner (se afsnit ’Vacciner’).