• Malaria

    Malaria

    Malaria er en frygtelig tropesygdom. Hvert år rammes mere end 200 millioner af sygdommen. Heraf dør op mod en halv million. Nogle mener endog, at omkring halvdelen af alle de mennesker, der har levet på Jorden er døde på grund af malaria.

    Omkring år 1900 begyndte forskere at forstå sygdommens opståen og udvikling i menneskekroppen, men til trods for mere end hundrede års intensiv forskning er det endnu ikke lykkedes at udrydde sygdommen.

    I dette projekt beskrives, hvordan denne smitsomme sygdom opstår efter blot et myggestik, og hvordan den derpå udvikler sig i kroppen og påvirker det smittede individ.

    I Danmark forskes der intensivt i udviklingen af nye behandlingsmetoder. På Centre for Medical Parasitology (CMP) ved Københavns Universitet arbejder en forskergruppe under ledelse af Ali Salanti med, på molekylplan, at forstå sygdommens grundlæggende mekanismer Og dermed finde behandlingsformer, der udnytter den nyeste biologiske viden. Projektet beskriver derfor mange af de resultater, der er opnået gennem forskningen på CMP. Du kan læse mere om Centre for Medical Parasitology.

    Da mange af termerne benyttet indenfor både bioteknologi og sygdomslære beskrives i de første par artikler, får man mest ud af projektet, hvis artiklerne læses i rækkefølgen 1 til 6.

    Projektet kan så med fordel afsluttes med Jeopardy quizzen, som opsummerer teorien fra projektets seks artikler.

    Go’ fornøjelse!

  • Teori

    Teorien omhandler sygdommen malaria og er inddelt i seks artikler som hver især beskriver selve sygdomsforløbet, parasittens særlige egenskaber, behandlingen, den nyeste forskning indenfor malariavacciner og meget andet. Artiklerne er skrevet med henblik på at blive læst fra 1-6, hvis der ikke er kendskab til almene begreber indenfor sygdomslære og bioteknologi, da mange af termerne benyttet i artiklerne beskrives i de første.

    1. Malaria og kroppen

    2. Undvigelsesmekanismer

    3. Malaria hos gravide

    4. Behandling af malaria

    5. Vacciner

    6. Seglcelleanæmi

    Malaria er en relativt velkendt sygdom, som desværre rammer millioner af mennesker hvert år. Ifølge WHO’s (World Health Organisation) beregninger udgivet september 2015, var der i 2015 214millioner tilfælde med malaria. Omkring 438.000 af disse omkom. Sygdommen bliver overført med myg, men forårsages af parasitter, så myggen bærer blot parasitten. Den hyppigste årsag til malariasmitte er derfor myggestik.

    Parasitter er organismer, der overlever ved at snylte på andre organismer, dvs. de er heterotrofe (medspisere). Parasitterne kan både være i symbiose (ikke skadeligt) med værtsorganismen, men det kan også være, som vi ser her med malaria, ødelæggende for værten.

    Der forekommer mange forskellige former for parasitter; planter, svampe eller mikroorganismer, som alle angriber forskellige værter. Ligeledes findes der både parasitter, der lever hele livet hos en vært (stationære parasitter), og der findes dem, som blot søger næring hos værten i kortere perioder (temporære parasitter). I dette projekt, bliver der dog fokuseret på de parasitter, der er relevante for mennesker. Eksempler på disse er bændelorm, flåter, lopper og forskellige arter af plasmodium. Den sidstnævnte gruppe omfatter de parasitter som malariaparasitten er en del af.

    De forskellige slags parasitter, der bliver klassificeret efter sammenspillet mellem vært og parasit, kan invadere værten på mange måder. Som nævnt i artiklen om ”Immunforsvaret”, fungerer vores slimhinder og hud som en forsvarsbarriere, men fx i forbindelse med sår eller nedsat immunitet (såsom en forkølelse), kan parasitten inficere kroppen gennem disse veje og omgå immunsystemets første forsvar. Vi kan ligeledes blive inficeret gennem forurenet mad og vand, seksuel kontakt, fæces eller, som beskrevet i det følgende med malaria, gennem blod og myggestik.

    Sygdommen malaria er forårsaget af en type parasit, kaldt protozo.

    Protozoer

    Protozoer (urdyr) er encellede eukaryoter som har en størrelse på normalt 0,01-0,05 mm, men visse kan blive op til 0,5 mm. De består af en kerne og et cytoplasma omgivet af en lipidmembran. Særligt for mange protozoer er deres evne tilselvbevægelse.

    Ud over plasmamembranen er den intracellulære parasit (når den er trådt ind i de røde blodlegemer) ligeledes omgivet af en såkaldt parasitophorøs (hos parasitter) vacuolær membran, udgjort af endoplasmatisk reticulum, hvorfra rørformede strukturer stråler ud i værtscellens cytosol. Denne membran beskytter cellen mod lysosomale angreb fra værtscellen.

    To andre strukturer, der er særlige hos protozoa er et såkaldt cytostoma, som er vigtigt for cellens indtag af værtscelleindhold (se afsnit ”Behandling af malaria” for yderligere information herom). Det andet vigtige organel er en apicoplast, som man mener, er essentiel for cellens nedbrydning af hæm, et affaldsstof som blodprotozoerne danner under nedbrydelsen af hæmoglobin.

    Andre protozoer har strukturer som flagellum (hale) eller cilia, der begge kan bruges til selvbevægelse, fx svømning eller kravl (se figur 1). Alt efter hvilket differentieringstrin parasitterne befinder sig på, jf. livscyklus, vil de være udstyret med de nødvendige af disse tilføjelser, for at få optimale forhold for overlevelse.

    Figur 1: Protozo med illustration af organeller og de to membraner. Alt efter hvilke vilkår cellerne lever under, vil de være udstyret med forskellige accesoriske strukturer, fx en flagellum, hvis de befinder sig i væske.

    En protozos livscyklus inddeles i forskellige faser, hvoraf det vigtigste er trophozoid stadiet, som er det aktive stadie, hvor organismen indtager næring. Det er netop ofte dette stadie, der er det farlige for værten i forbindelse med parasitinfektioner.

    Malariaparasitten er af arten Plasmodium, hvoraf de mest almindelige er Plasmodium falciparum (som forårsager ondartet malaria), Plasmodium vivax (hyppigst forekommende, mindre alvorlig end falciparum), Plasmodium ovale (mere sjælden godartet form) og Plasmodium malariae (godartet form).

    For at forstå hvordan malariaparasitten inficerer og til tider ødelægger kroppen, er det vigtigt at forstå dens komplekse livscyklus (se figur 2). Der forekommer to vigtige komponenter i cyklussen: myggen som vektor for parasitten, hvor parasitten modnes og udklækkes (uskadeligt for myggen) og menneskekroppen, hvor parasitten lever og deler sig.

    Vi starter cyklussen (figur 2) i hunmyggens spytkirtler, hvor der befinder sig såkaldte sporozoitter (sporer af plasmodium celler udviklet fra et æg og som hver bliver til en organisme). Disse bliver, gennem myggestik, overført til et menneskes blod eller lymfesystem. Herfra migrerer sporozoiterne til leveren, hvor de invaderer hepatocytterne (leverceller). I leveren går parasitten i en hvilefase, som kan være i alt fra 1-30 år alt efter hvilken form for malaria. Denne fase er ikke skadelig for værten.

    I levercellerne bliver parasitten modnet og deler sig blandt andet til såkaldte merozoitter (stadiet, hvorfra parasitten kan udvikle sig både til den kønnede og den ukønnede form). Disse bevæger sig ud i blodkarrene og bliver optaget af de røde blodceller (erythrocytter). Her foregår der en yderligere modning og deling af cellerne og det er her cellerne befinder sig på det skadelige stadie, trophozoit-stadiet, nemlig stadiet, hvor cellerne spiser, vokser og deler sig.

    Til slut sprænges de røde blodceller, udført af celletypen skizont og de mange frie merozoitter kan nu invadere endnu flere røde blodceller og sådan fortsætter formeringen. Destruktionen af de røde blodceller, som ellers er et af de vigtigste ilttransporterende elementer i vores blod, er hvad der giver malariasygdommen sit karakteristiske symptom, feber.

    Nogle af merozoitterne i blodet udvikler sig til såkaldte kønnede former (en gametocyt af begge køn), og ved et efterfølgende stik af en myg, vil disse blive overført til myggen. I myggen modnes gametocytterne til gameter, som går sammen en mandlig og en kvindelig og danner en zygot (æg).

    Dette udvikles yderligere til en ookinete, som bevæger sig ind i myggens bugvæg og udvikler sig til en oocyst. Hver oocyst producerer tusindvis af sporozoitter, som bevæger sig ind i myggens spytkirtel, klar til at inficere et nyt menneske (se figur 2). 

    Figur 2: Parasittens livscyklus med myggen som vektor og mennesket som inficeret individ.

    Som nævnt tidligere forekommer der både en ondartet (malign) og en godartet (benign) form for malaria.

    Et af de første tegn på en malariainfektion er feber, ofte forekommende hver 2. til 3. dag. Feberen opstår gennem en aktivering af de uspecifikke immunforsvar, idet der ved sprængning af de røde blodlegemer frigives en masse såkaldte signalstoffer (cytokiner – se artikel om ”Immunforsvaret”), som aktiverer forskellige aspekter af det uspecifikke immunforsvar. Et af disse er en opregulering af kernetemperaturen i kroppen. Det betyder, at i stedet for at prøve at opretholde en temperatur på omkring 37°C, vil kroppen forsøge at opnå en højere temperatur. Det gør den bl.a. ved at aktivere de store muskler (kulderystelser), hvorved de skaber en masse varme, samt ved at transportere blodet væk fra huden (bleghed), så der afgives mindre varme til omgivelserne. Derved bliver kulderystelser og bleghed også symptomer på malaria.

    Som sygdommen forløber og flere og flere røde blodceller ødelægges, vil der ofte også forekomme gulsot, en gulfarvning af huden, som følge af ophobning i kroppen af et protein fra de sprængte røde blodlegemer.

     

    Herefter er normale symptomer blodmangel, kaldet anæmi, samt opkastninger og diarré.

    Ved den ondartede malaria vil kroppen langsomt stå af og den inficerede kan pludseligt afgå ved døden som følge af enten shock eller koma.

    Den mest dødelige konsekvens af malaria er en tilstopning af de små blodkar i hjernen og efterfølgende hjerneskade. Disse blodpropper bliver dannet ved, at parasitten udstiller nogle særlige proteiner på de røde blodlegemers overflade. Disse såkaldte adhæsionsproteiner, kaldet PfEMP1 (Plasmodium falciparum Erythrocyt Membrane Protein 1) bruger parasitten til at klæbe til endotelcellerne i blodkarrerne og alt efter hvad for en type PfEMP1 der bliver udskilt, kan de adhærere til endotelceller forskellige steder i kroppen. Et særligt vigtigt et er CD36, som netop klæber til cellerne i hjernen. Når disse røde blodlegemer klumper sammen op ad væggen i blodkarrerne, danner de en klump. Hvis det sker i nogle af de små kar i hjernen, kan en sådan klump hurtigt få fatale konsekvenser for værten, da hjernecellerne dør, hvis de ikke får ilt.

    Figur 3: En morfologisk oversigt over de forskellige stadier for plasmodium parasitten sammenholdt med stadier i rødt blodlegeme

    Denne mekanisme har parasitterne udviklet for at trække de inficerede røde blodlegemer ud af blodcirkulationen, for herved at undgå milten og dens nedbrydning af inficerede og ødelagte røde blodlegemer, hvorved formering af parasitten ellers ville blive forhindret. På denne måde sikrer parasitten at de røde blodlegemer lever længe nok til at parasitten kan gennemgå en hel produktionscyklus og sikre sin overlevelse.

    Ved godartet malaria derimod vil anfaldene af feber aftage og til sidst ophøre, da kroppen her formår at bekæmpe sygdommen (se artikel ’Undvigelsesmekanismer’).

    Kroppens bekæmpelse af malaria

    Malaria er som beskrevet i afsnittet ’Malaria og kroppen’ yderst skadeligt for den menneskelige organisme, og det er derfor kroppens højeste prioritet at bekæmpe en igangværende malariainfektion. Her spiller antistoffer og T-celler en afgørende rolle, ligesom ved andre infektionssygdomme.

    Som det står beskrevet i artiklen om immunsystemet (link), kaldes det aktiv immunisering, når immuniseringen foregår gennem en aktivering af vores eget immunsystem. Med denne metode kan kroppen gøre modstand mod malariainfektionen på flere forskellige stadier.

    Det invaderende stadie er et af de første stadier, og under dette kan såkaldte antistofreaktioner fremkaldes mod sporozoitter (se artikel om ”Malaria og kroppen”). En bekæmpelse af disse sporozoitter kan forhindre, at levercellerne inficeres. På den måde bliver infektionen stoppet i et af dens første stadier. Yderligere findes der særlige cytotoksiske(celledræbende) T-celler (TC-celler) med receptorer, som aktiveres ved binding med MHC-I + antigen. Disse aktiverede TC-celler udviser cytotoksicitet over for inficerede leverceller. Når disse TC-celler dræber de inficerede leverceller, kan frigivelsen af ​​merozoitter fra leveren til blodbanen forhindres, og infektionen stoppes derved før sygdommen bryder ud.

    Thjælper-celler (TH-celler) er derimod vigtige i bekæmpelsen af de næste trin af parasitinfektionen, nemlig stadiet hvor parasitter befinder sig i de røde blodlegemer (se artikel om ”Malaria og kroppen”). TH-celler stimulerer antistofproduktionen og udskiller en særlig slags immunregulerende signalstoffer (cytokiner). Cytokiner kan bl.a. medvirke til aktivering af makrofager, som så angriber inficerede røde blodlegemer.

    Yderligere kan antistoffer mod særlige molekyler på merozoit-overfladen bryde parasittens cyklus ved at blokere merozoit-invasion af nye røde blodlegemer, idet merozoitten benytter disse overflademolekyler til at binde og trænge ind i nye røde blodlegemer.

    Ud over at bekæmpe selve parasitten gennem immunitet kan kroppens immunforsvar også forhindre de skadelige processer som parasitinfektionen forårsager, og som gør den så farlig.  Bl.a. kan antistoffer mod overfladeproteinet PfEMP1 på de inficerede røde blodlegemer forhindre, at disse binder sig til endotelcellerne, hvilket ellers er tilfældet med blodpropperne i de små blodkar i hjernen (se næste afsnit). Således kan man undgå en af de farligste konsekvenser af malariainfektionen.

    Inficerede individer kan i en vis grad også udvikle såkaldte transmissions-blokerende antistoffer. Disse antistoffer genkender molekyler udtrykt af den kønnede form af parasitten (gametocytter) og forstyrrer derved udviklingen af ​​parasitter i myggen. Transmissions-blokerende antistoffer rammer dog hovedsagelig stadier, som kun findes i myggen (fx oocyst stadierne), og da mennesket aldrig kommer i kontakt med disse, kan kroppen ikke udvikle immunitet over for disse antistoffer. Dog kan man ved immunisering gennem vacciner inducere sådanne transmissions-blokerende antistoffer.

    Derved kan immunresponser mod parasitter bidrage til reduktion af både sygdommens sværhedsgrad og dens udstrækning ved at udrydde parasitterne, forhindre sygdomsforløbet (patogenesen) og stoppe spredningen.

    Mange af disse forskellige slags immunrespons bliver netop fokus for udviklingen af vacciner (se afsnittet “Vacciner”).

    Undvigelsesmekanismer

    Hvis kroppen er blevet inficeret med malariaparasitten, har parasitten særlige mekanismer, såkaldte undvigelsesmekanismer for at undgå at blive fanget af et aktivt immunsystem.

    En af måderne hvormed parasitten undgår immunforsvaret er ved såkaldt antigenvariationsom egentlig er et begreb, der dækker over flere forsvarsmekanismer.

    Plasmodium falciparum parasitten, som er ansvarlig for malaria, inficerer de røde blodlegemer, hvorfra den formerer sig og danner de såkaldte gametocytter. Ved infektionen ændrer parasitten samtidig overfladestrukturen på de røde blodlegemer ved at producere og udstille nogle nye overflademolekyler. Disse overflademolekyler er kendt som adhæsionsproteiner, hvoraf et særligt kaldes Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 (PfEMP1). Det kodes for af var-genet. Disse særlige adhæsionsproteiner er funktionelt vigtige for parasittens livscyklus, da inficerede røde blodlegemer kan binde til endothelceller. Adhæsionsproteiner forhindrer derfor de røde blodlegemer i at cirkulere korrekt i de små blodårer, kapillærerne (se artiklen ’Malaria og kroppen’ angående konsekvenserne heraf). Men PfEMP1 kan også fungere som antigen for vores immunforsvar, og det har P. falciparum en strategi til at undgå.

    Var-genet er placeret på 50-60 forskelige steder (loci) i parasittens genom (fordelt på flere kromosomer), men koder alle for forskellige varianter af PfEMP1 proteinet. Et af trickene, som parasitten kan benytte, er at lade kun ét af disse optræde på overfladen af de inficerede røde blodlegemer. På den måde kan forskellige versioner af PfEMP1 proteinet, men med samme funktion, optræde på skift. Antigenet (PfEMP1) kan herved varieres, og parasitten holder sig derfor et skridt foran værtens immunsystem, som først skal genkende de fremmede proteiner og derefter ødelægge de inficerede celler.

    Denne mekanisme bliver anvendt af Plasmodium-parasitten til at udmanøvrere immunsystemet igen og igen. Grundlæggende for mekanismen er et enzym, kaldet RNase. RNase ødelægger den spirende messenger-RNA, der koder for adhæsionsproteiner, så kun ét af de 50-60 typer af adhæsionsmolekylerne bliver udtrykt på overfladen af de inficerede røde blodlegemer. Efter infektionen er forekommet hos et menneske, vil parasitten løbende udtrykke forskellige versioner af adhæsionsproteinet og derved ikke give immunsystemets antistoffer tid til at opdage parasittens tilstedeværelse (se beskrivelsen om forløbet af en immunreaktion under projektet om immunforsvaret og biovåben).

    Figur 1: Antigenvariation, hvor det ses, hvordan de forskellige generationer af parasitter kan udtrykke forskellige var-gener, som derfor afkodes til forskellige adhæsionsprotein på blodlegemets overflade, som en metode til at undgå at blive detekteret af immunsystemet. I eksemplet ovenfor vil værtens immunforsvar i tilfælde ”var 1” nå at genkende det udtrykte protein da generationerne kun udstiller dette protein, mens det i tilfælde ”var 2” ikke vil genkende parasitten, da cellens forskellige afkom udtrykker forskellige var-gener (var1, var2…varN) og derved har større sandsynlighed for at overleve. 

    Mangfoldigheden af PfEMP1 øges yderligere via en mekanisme, som minder om det, der foregår under meiosen, nemlighomolog rekombination (se figur 2). Da genet for PfEMP1 ligger spredt ud på forskellige loci, kan der mellem disse foregå homolog rekombination pga. sekvenshomologi. Herved kan parasitten danne uendelig mange forskellige versioner af dette protein og derved undgå immunsystemet. Dette er for forskerne en af de største forhindringer i forbindelse med udvikling af en vaccine mod malaria.

    Udover antigenvariation benytter parasitten en del andre mekanismer for at undgå at blive fanget.

    1. Intracellulær parasitisme er en primitiv flugtmekanisme benyttet af ​​mikrober. Antistoffer binder til frie sporozoitter eller merozoitter, men de kan ikke længere få adgang til dem, når parasitterne trænger ind i værtscellerne. Da røde blodlegemer ikke udtrykker MHC-molekyler (som er nødvendige for antigenpræsentation) på deres overflader, kan merozoitter undslippe genkendelse af T-celler og derved effektivt undgå store dele af immunsystemet.

    2. Vedhæftning af inficerede røde blodlegemer til endotelceller er ansvarlig for de alvorlige blodpropper i hjernen og for gravidetsmalaria som beskrevet i artiklen ”Malaria og graviditet”. Denne mekanisme er oprindeligt en undvigelsesstrategi, da adhæsionen kan beskytte parasitter fra at træde ind i milten og leveren, hvor inficerede røde blodlegemer ellers bliver fanget og nedbrudt.

    3. Antigen mangfoldighed/polymorfi: For at der kan forekomme binding mellem T-celler/antistoffer og antigener, skal der være en relativ høj affinitet mellem epitop og antistof. Blot små variationer i epitopen kan nedsætte affiniteten kraftigt, og det benytter parasitten sig af. Parasitterne vil under delinger opnå små ændringer/mutationer i antigenet (deraf navnet polymorfisme, poly = flere, morfisme = former) så der opstår mange populationer af parasitter med epitoper, der varierer en smule fra hinanden. De parasitter med den variation, som immunsystemet har lavest affinitet for vil så få lov til at udvikle sig bedst. De andre vil nemlig blive opdaget af immunsystemet, pga. dets binding til disse (se eksemplet i figur 3). Hver af disse parasitter kan så yderligere mutere og altså ændre i deres makromolekyler, så permanent immunitet hos værten undgås. Ifølge forsker Sisse Holm fra CMP ved Københavns Universitet vil der dog kunne opstå immunitet alligevel, da der er andre biologiske faktorer hos parasitten, som immunforsvaret kan genkende som værende fremmede.

    Figur 2: Homolog rekombination, en mekanisme hvor der udveksles og/eller byttes nukleotidsekvenser (DNA-materiale) mellem to ens (eller tilnærmelsesvis ens) DNA-molekyler, giver afkast i form af proteiner med samme funktion men med sekvensvariationer, så de ikke bliver genkendt af immunsystemet. Næsten som hvis man byttede næse med sin bedste ven – man ville se anderledes ud, men stadig kunne lugte. 

    4. Molekylært røgslør: Molekylært røgslør foregår vha. såkaldte tandem repeats, som er kortere eller længere baseparsekvenser, der gentages op til flere gange og ligger i forlængelse af hinanden på samme kromosomlokalitet. Malariaparasitten udtrykker enorme mængder af overflademolekyler indeholdende disse tandem repeats, hvilket menes at forstyrre udviklingen af specifikke antistoffer, formentlig da det lidt fungerer som at finde en nål i en høstak – at finde en matchende epitop blandt en masse uinteressante molekyler. Det er dog ikke blevet verificeret, at dette er den eksakte funktion af de enorme mængder af overflademolekyler på parasitten/den inficerede værtscelle.

    Forskellen mellem de to foregående mekanismer er altså, at der ved polymorfisme er tale om minimale forskelle mellem samme funktionelle protein, mens molekylært røgslør er masseproduktion af overflademolekyler for at gemme ’den sande’ epitop.

    5. Immunosuppression: Plasmodium falciparum kan inducere såkaldt immunosuppression, idet den formentlig forårsager unormal aktivering af T-cellerne i thymus, brislen.

    Det betyder, at hos malariainficerede individer ses manglende T-celle respons mod antigener, som organismen ellers burde kunne genkende og reagere imod.

    Figur 3Illustration af undvigelsesmetoden, antigen polymorfi, hvor det ses, hvordan parasitten undgår genkendelse af immunsystemet, som følge af en opstået mutation i genet for et af overfladeproteinerne PfEMP1.

    Det er dog usikkert, om dette også gør individet mere sårbart over for andre infektioner, hvilket ville være forventeligt pga. af dysfunktionelle T-celler, eller blot medfører mindre modstandsdygtighed over for malaria.

    Altså foregår der overordnet i den malariainficerede krop to processer, der konstant bekæmper hinanden:

    1. Immunforsvarets bekæmpelse af parasitten.

    2. Parasittens forsøg på at undgå eller hæmme immunforsvaret.

    I det ikke-immune individ vil nr. 2 være dominerende, og i det immune individ vil nr. 1 være dominerende. Det er derfor vigtigt at skabe immunitet, for at undgå sygdommens skadelige virkning på kroppen, og det er netop, hvad man gør gennem brugen af vacciner (se afsnit ’Vacciner’).

    Mange har måske hørt, at det er særlig farligt for gravide at rejse til steder med risiko for malaria. Dette skyldes særligt de mange skadelige virkninger, sygdommen har på både foster og moder. Kvinder, der har været smittet med malaria under graviditeten, har vist tegn på bl.a. forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner (signalstoffer) og nedsat næringstransport over moderkagen. Cytokiner fører til en øget mængde makrofager, og begge skadevirkninger har hos førstefødende (primigravide) desværre haft dårlige resultater til følge, som for eksempel maternel anæmi (blodmangel hos moderen) og lav fødselsvægt hos fosteret. Den maternelle anæmi forekommer som følge af den øgede mængde af inficerede røde blodlegemer, hvoraf flere og flere ødelægges, i takt med at parasitten spreder sig. Den lave fødselsvægt hos fosteret forekommer pga. den nedsatte næringstransport over moderkagen. Hvis fosteret ikke får den tilstrækkelige mængde næring under graviditeten, vil det være underernæret ved fødslen og hvis næringstransporten forhindres totalt, vil fosteret omkomme.  

    Disse symptomer skyldes, at der i primigravide kvinders kroppe pludselig forekommer et nyt organ, moderkagen. Selvom kvinden har udviklet immunitet mod P. falciparum, og altså har antistoffer mod de forskellige Plasmodium falciparum Erytrocyt Membrane Protein 1 (PfEMP1), kan parasitten stadig sætte sig fast og derved undgå ødelæggelse i milten. Dette forekommer ved, at gravide bliver smittet med P. falciparum, som under graviditeten udtrykker et særligt var-gen, kaldet VAR2CSA. Det har vist sig, at dette gen koder for en variant af PfEMP1, som har særlig høj bindingsaffinitet for et sukkermolekyle kaldet CSA. CSA findes i hele kroppen, men forekommer i en særlig variant i moderkagen.

    PfEMP1 på overfladen af de inficerede røde blodlegemer binder sig så til syncytiotrofoblasterne (se figur 1) i moderkagen og undgår således ødelæggelse i milten, hvorved vækst og deling pludselig bliver mulig.

    Hvis den gravide kvinde har udviklet immunitet over for P. falciparum, har parasitten ikke kunnet udstille et PfEMP1, som passede til de omgivende endothelceller, uden at blive detekteret af immunsystemet. En binding der ellers kunne sikre parasittens overlevelse.

    Men da der nu er en ny type væv (moderkagen) og ingen antistoffer mod den dertil matchende PfEMP1, kan parasitten ved at udstille den nye PfEMP1 på de røde blodcellers overflade, binde til moderkagevævet, overleve og dele sig.

    Den særlige CSA findes kun i moderkagens væv, og derfor har primigravide endnu ikke kunnet udvikle immunitet over for den dertil bindende PfEMP1. Hos multigravide har der derimod været langt bedre resultater, hvis de under graviditeten er blevet smittet med malaria. I langt de fleste tilfælde har deres immunsystem nemlig været i stand til at bekæmpe infektionen, da de tidligere har haft mulighed for at danne antistoffer mod den ellers nye variant af PfEMP1.

    Figur 1: Overførslen mellem moderblod og fosterblod af næringsstoffer (arterier) og af affaldsstoffer (vener) med illustration af cellelaget i moderkagen som de inficerede røde blodlegemer binder til vha. VAR2CSA.

    Konsekvenserne af dette kan være fatale for både barn og moder. Idet parasitterne sætter sig ved kontakten mellem mor og barn, nedsættes transporten af næring til fosteret, hvilket kan medføre nedsat fødselsvægt eller i sidste ende spontane aborter. Ifølge WHO dør der årligt 20.000 kvinder og 200.000 børn som følge af graviditetsmalaria.

    Det er altså af højeste prioritet at finde en måde at give kvinderne immunitet over for dette overfladeprotein, så deres kroppe kan angribe parasitten og forhindre de ødelæggende konsekvenser af sygdommen.

    Dette er både forsøgt opfyldt gennem behandlinger med malariamedicin, men det bedste våben i kampen mod malaria er vacciner. Og en vaccine, der passer til netop dette overfladeprotein, VAR2CSA, er, hvad Ali Salanti og hans forskerhold på CMP ved Københavns Universitet arbejder på skabe lige i øjeblikket (for yderligere information se afsnittet “Vacciner”).

    Behandling af malaria indebærer både forebyggelse (profylakse), herunder både fysisk og kemisk, og den egentlige behandling, når et individ er blevet smittet. Dog vil der i dette afsnit blot være fokus på fysisk forebyggelse, kemisk forebyggelse i form af medicin og den egentlige behandling, da vacciner bearbejdes i artiklen ”Vacciner”.

    Forebyggelse

    Profylakse/forebyggelse er et af de vigtigste midler mod malaria, da man herved undgår infektionen og de mange konsekvenser, den medfører. Forebyggelsen kan f.eks. indebære myggebalsam, myggenet, insektmiddel og lignende for at undgå kontakt med myggen eller det kan være i form af kemoprofylakse, hvor der gives medicin. Kemoprofylakse påbegyndes 1 uge før opholdet i risikoområdet og fortsættes 4 uger efter opholdet. Et af de mest benyttede midler til dette kaldes Malarone. Malarone består af midlerne atovaquon og proguanil og benyttes både til forebyggelsen og behandlingen af malariainfektioner med P. Falciparum. Stoffet virker ved at hæmme enzymatiske processer, der er vigtige for parasittens metabolisme og replikation i de stadier, hvor parasitterne er i leveren og i blodlegemerne. De to stoffer virker bl.a. ved at gribe ind i hver sin syntesevej for pyrimidiner, som er en gruppe af heterocykliske aromatiske organiske forbindelser, hvorfra nukleobaserne uracil, cytosin og thymin er deriveret. Disse baser indgår i parasitternes nukleotider og en manglende syntese af disse forhindrer altså replikationen.

    Det ene stof, Atovaquon, virker ved at hæmme elektrontransportkæden i parasittens mitokondrier via cytochrom bc1komplekset og ved at medføre kollaps af mitokondrie-membranen.

    Det andet stof i produktet, Proguanil virker ved at hæmme syntesen af et vigtigt enzym, kaldet deoxythymidylat kinase, som benyttes af parasitten under DNA replikation, da det påsætter en phosphatgruppe på deoxynukleotidet.

    Proguanil øger ligeledes Atovaquons evne til at forårsage kollaps af mitokondriemembranen. Stofferne kan altså fremme hinandens virkninger.

    Malarone er et af de stoffer, hvor der er set færrest alvorlige bivirkninger og det har vist sig at være effektivt over for malaria selv i områder, hvor andre stoffer har skabt resistente parasitter. Dog er det et meget dyrt middel og derfor ikke så benyttet på større befolkningsgrupper i Afrika. Alt efter om stoffet skal benyttes til forebyggelse (særligt for rejsende) eller som bekæmpelse af malaria, er doserne forskellige. Ved forebyggelse begyndes behandlingen 1 uge før ankomst til risikoområdet og fortsættes 1 uge efter afgang derfra. Hver dag skal den behandlede indtage en dosis af Malarone, hvoraf mængden bestemmes ud fra kropsvægten.
    Ved bekæmpelse af sygdommen indtages i 3 dage 4 piller en gang dagligt (for <40kg). Dvs. samlet 12 piller. En sådan pakke på 12 piller koster i Danmark 395,95kr og er modsat en anden behandling med hydroxychloroquin, (100 piller for 8-9kr) ikke en mulighed i mange u-lande. Læs mere om chloroquin som behandling nedenfor.

    Behandling

    Til behandlingen af malaria benyttes flere forskellige stoffer, alle med forskellige virkninger. Her er der dog fokus på det hidtil mest benyttede stof, Chloroquin.

    Chloroquin (se figur 1) bruges, hvis patienten menes at være blevet smittet med en parasit, som ikke er P. falciparum. I så fald suppleres med stoffet Proguanil, da Chloroquin ikke længere er tilstrækkelig pga. omfattende resistens (se virkning i forrige afsnit). Chloroquin tilhører gruppen af antimalariamidler kaldet Quinoline, et heterocyklisk aromatisk organisk stof (se figur 1).

    Figur 1: Chloroquin

    For at forstås Chloroquins virkning, er det dog vigtigt først at forstå parasittens fordøjelse af det røde blodlegeme.

    Når en parasit har besat et rødt blodlegeme, vil den i den efterfølgende modningstid optage og fordøje op til 80 % af hæmoglobinen fra cellen. Det gør den ved at trække dele af værtscellens cytoplasma ind i sig gennem det såkaldte endolysosomale system. Processen starter med en såkaldt cytostoma, en slags mund som cellen danner af en invaginering. Denne frigives som en transportvesikel indeholdende værtscellens cytoplasma beklædt med tolipidmembraner (se afsnit ”Malaria og kroppen”, underafsnit ’Protozoer’). Nedbrydningen af hæmoglobin begynder formentlig allerede i vesiklen og afsluttes, når vesiklen er fusioneret med fordøjelsesvacuolenResten af hæmoglobinmolekylet, hæm-gruppen, FP (ferriprotoporfyrin IX, se figur 2) kan parasitten dog ikke nedbryde.

    Figur 2a: Hæm-molekylet.

    Frit FP er farligt for parasitten, idet det kan ødelægge både membraner og proteiner, så det er derfor vigtigt for parasitten at komme effektivt af med dette affaldsstof. Det gør den ved at omdanne stoffet til en krystallignende substans kaldet haemozoin, som er uskadelig for parasitten.

    Det er dette FP som er målet for quinoline antimalariastofferne.

    Chloroquin er en svag base, og i den uladede form vil den frit kunne diffundere ind i sure miljøer, hvor den kan binde til protoner og blive fanget. Der er dog både sure miljøer i raske celler og i inficerede celler, men mængden af optaget Chloroquin er langt større i inficerede end i raske celler, og jo mere frit FP der er til stede i cellerne, des større optag af Chloroquin.

    Det er ikke helt klart, hvordan den efterfølgende binding af Chloroquin foregår i cellen, men overordnet menes det, at Chloroquin binder til FP i transportvesiklerne og derved forhindrer dette stof i at krystallisere. Herved forekommer der en ophobning af det farlige stof i parasitten, som til sidst ødelægges.

    Figur 2b: Hæmozoin med illustration af bindinger. Hæm er den iltbærende del af de røde blodlegemer og forekommer altså i store mængder i disse celler.

    Resistens

    Resistens betyder modstandsdygtighed og er i medicinens verden ofte et udtryk for, at en mikroorganisme har udviklet et forsvar mod en given medicin eller behandling. Hos mennesker og dyr taler man derimod om immunitet som modstandsdygtighed. I forbindelse med malaria er det særligt P. falciparums resistens over for Chloroquin, der er vigtigt. Denne resistens forekommer i store dele af både Afrika og Asien og medvirker til, at medicinen der gives, derfor ikke virker længere.

    Hos bakterier kan der hurtigt forekomme resistens over for forskellige slags antibiotika som følge af deres høje vækstrate. De har langt færre mekanismer til at undgå fejl under DNA-replikationen, men er til gengæld langt hurtigere til at dele sig end vores celler er. Dette medfører, at der hurtigt kommer mange bakterier med en masse forskellige mutationer. Med en sådan formeringshastighed kan mange nye mutationer hurtigt blive prøvet af i forhold til det omgivende miljø, og de gavnlige af dem vil efterfølgende overleve og sprede sig. Dette er tilsvarende den omtalte mekanisme hos parasitten, antigen mangfoldighed, hvor der som følge af små mutationer under delinger bliver dannet antigener og epitoper med små forskelle, hvoraf dem med lavest affinitet for immunforsvarets celler overlever bedst og formerer sig.

    Bakterier kan dog også udvikle resistens ved enten at optage resistensfremmed DNA fra omgivelserne eller ved at give resistensgener til hinanden gennem en proces kaldet konjugering. En sådan resistens kan komme til udtryk gennem nyerhvervede forskellige egenskaber hos cellerne, fx mindre optag af det skadelige stof, en evne til at nedbryde det eller en evne til at gemme sig for det. Alle disse egenskaber gør at det medicin/stof som før hjalp os med at slå bakterierne ihjel, nu ikke længere er virksomt.

    Parasitter udvikler ligeledes resistens ved den først beskrevne mekanisme, nemlig en masse hurtige delinger med dertil nyopståede mutationer. Nyopståede mutationer, særligt i et gen kaldet kelch13 har vist sig at gøre malariaparasitterne resistente over for det ellers meget benyttede Chloroquin.

    Figur 3: Konjugering: den resistente bakterie danner en pilus, for at skabe kontakt til en anden bakterie. De vil efterfølgende fusionere og den ikke-resistente bakterie vil danne en kopi af plasmidet, som indeholder resistens-genet. Denne nye kopi bliver optaget i bakterien, som nu også har denne modstandsdygtighed, og dermed er blevet en ny donor. Den er efterfølgende ligeledes udstyret med en pilus. Relaxosomer er en gruppe af proteiner, der er vigtige for facilitering af plasmider, da de er med til at klippe op i plasmidet og gøre det tilgængeligt for replikation. 

    Disse mutationer kommer til udtryk hos parasitten som følgende forsvarsmekanismer:

    • Mindre optag af medicinen som følge af tab af transporter.
    • Eksport af medicinen gennem transmembrane ATPaser.
    • Manglende funktion til at aktivere medicinen, så den ikke kan angribe mekanismen.
    • Ændring af proteinerne eller de kendetegn ved parasitten som medicinen ellers genkender. Denne forsvarsmekanisme bevirker således, at medicinen slet ikke kan detektere parasitten (se “Undvigelsesmekanismer”).

    Disse punkter er eksempler på resistens over for mange forskellige slags medicin udviklet af malariaparasitterne.

    Vacciner er en forebyggelsesmetode, som benyttes til at styrke immunforsvaret (skabe immunitet) uden at kroppen nødvendigvis skal gennemgå et helt sygdomsforløb, som ellers er tilfældet ved en naturlig erhvervelse af immunitetMan bruger derfor vacciner profylaktisk (forebyggende). Som afsnit ”Immunisering og autoimmunitet” beskriver, findes der både aktive og passive vacciner, som man skelner mellem alt efter, om der forekommer en immunreaktion eller ej.

    De aktive vacciner, der anvendes i dag, kan inddeles i fire forskellige grupper:

    1. Levende, svækkede vacciner, hvor man i laboratoriet har dyrket og svækket en mikroorganisme, hvorefter vaccinen gives med denne levende smittekim (smitsomme sporer af bakterier, vira eller parasitter). Dette kan sommetider medføre konsekvenser i form af symptomerne på den gældende sygdom/infektion hos individer med dårlig immunitet, fx børn eller svagelige (denne type vaccine er derfor forbudt på gravide). Fordelen ved denne type vaccine er, at man ofte opnår årelang immunitet ved blot én vaccination. Eksempler på denne type er tuberkulose-vaccinen, gulfeber-vaccinen, røde hunde-vaccinen og mæslingevaccinen.
    2. Vacciner af dræbte/inaktiverede mikroorganismer, med hvilke der skal vaccineres tre gange for at give tilfredsstillende resultater. Disse vacciner har, modsat ovennævnte, færre bivirkninger, da deres angrebsevne er helt væk og ikke blot svækket. Eksempler på denne type er poliovaccinen, influenzavacciner og rabies-vaccinen.
    3. Vacciner bestående af oprensede overfladeproteiner fra mikroorganismer, hvor antigene epitoper fra mikroorganismer bliver isoleret og fremstillet. Denne type vaccine har færre bivirkninger, men er ikke altid så effektiv. Eksempler på denne type er vacciner mod hepatitis og tyfus.
    4. Antitoksiner, som er bakterie-toksiner (et af bakterien dannet giftstof, som er i stand til at beskadige værtsorganismens omkringværende miljø, for at gøre det favorabelt for bakterien, eller mikroorganismen – dvs. det er sygdomsfremkaldende og symptomskabende), der er blevet uskadeliggjort fx med formalin, så de ikke længere er giftige for kroppen, men stadig kan aktivere immunforsvarets antitoksiner (antistoffer mod toksiner). Med denne vaccine skal der ligeledes vaccineres flere gange for at opnå god immunitet.

    Som følge af den stigende mængde af resistente malariaparasitter over for nogle ellers meget anvendte stoffer, er vacciner en efterspurgt forebyggelse mod malaria, så spredningen af infektionen ligeledes mindskes. Særligt over for gravide er en sådan forebyggelse vigtig, da sygdommen kan have slemme konsekvenser for både den gravide og barnet og da meget af den eksisterende malariamedicin ikke altid er lettilgængelig i U-lande.

    Det er præcis, hvad Ali Salanti og hans forskningshold på CMP er i gang med at løse.

    Det har vist sig, at der er større overlevelsesrate for multigravide (flergangsfødende) end for primigravide (førstegangsfødende), og det tyder derfor på, at det er muligt at udvikle immunitet, på trods af parasittens omfattende undgåelsesmekanismer. Dette har motiveret holdet til at lede efter smuthuller i parasittens forsvarssystem; smuthuller som kunne være mål for en vaccine. Og det har de fundet i en ny vaccine kaldet VAR2CSA.

    Målet med den nyudviklede vaccine er at danne et antigen mod det i artiklen ”Malaria og gravide” omtalte VAR2CSA, som er et overfladeprotein, Plasmodium falciparum udstiller på det røde blodlegemes overflade.

    Figur 1: Illustration af hvordan immuniteten forhindrer parasitten i at dele sig, og af hvordan denne immunitet er grobund for udviklingen af en vaccine bestående af disse overfladeproteiners aktivering af immunforsvaret.

    Det er altså et eksempel på type 3 af de ovennævnte vacciner (se figur 1). De har netop opdaget, hvilken del af parasitten, de skal angribe, nemlig den del, der binder til syncytiotrophoblasterne. Forskerholdet er nu i gang med at finpudse vaccinen. Det indebærer:

    • At finde et adjuvant (se artikel om ”Immunisering og immunitet”, der i formation med VAR2CSA giver et tilstrækkeligt immunrespons, så individet er sikret optimal immunitet.
    • At finde ud af hvilken del af VAR2CSA, der interagerer med receptorerne i moderkagen.
    • At danne sig et overblik over den kvaternære struktur af VAR2CSA, da det både er vigtigt for at forstå proteinets interaktioner og for at kunne fremstille det i større mængder.
    • At afprøve virkningen af de af vaccinen fremkaldte antistoffer, når den bliver afprøvet i deres forskningsområde i Benin i efteråret 2015 eller i begyndelse af 2016.

    Et af problemerne, som holdet dog stadig arbejder med, er, at de ikke mener, at vaccinen holder så længe, som de ville ønske, den gjorde (derfor udviklingen af passende adjuvant). Idealet ville ifølge en forsker fra holdet være, at kunne give vaccinen kort før en kvinde bliver gravid, så hun udvikler immunitet og derved undgår infektionen under hele graviditeten, men da der endnu er usikkerhed omkring holdbarheden, er dette nok endnu ikke en realitet.

    Måden de har fundet disse resultater på, er ved producere alle VAR2CSA domæner fra forskellige parasitter i nogle insektceller inficeret med baculovirus indeholdende plasmid med disse gener. Grupper af tre rotter pr. variant af proteinet blev immuniseret, og deres antiserum blev derpå testet for en mulig overfladereaktion mod inficerede røde blodlegemer og for deres evne til at hæmme bindingen mellem inficerede røde blodlegemer og CSA (Chondroitin Sulfat A, se artiklen ”Malaria og gravide”).  Resultatet viste, at det var muligt at producere inhibitoriske antistoffer ved immunisering, og der blev altså konkluderet, at det er muligt at inducere parasit adhæsionsinhiberende antistoffer, hvis man vaccinerer med flere forskellige VAR2CSA domæner. Dette er nødvendigt, da den bindende del af VAR2CSA består af epitoper fra forskellige domæner.

    GMZ2

    En anden vaccine mod malaria der også bliver forsket i p.t., er den såkaldte GMZ2. GMZ2 er et krydset protein og består altså af to forskellige proteiner. På den måde håber man at kunne kombinere effekten af de to enzymer. Det består af to proteiner, som begge kan medføre immunisering imod merozoitterne, så de ødelægges af immunsystemet før de når at invadere røde blodlegemer. GMZ2 er blevet testet i flere omgange og har viste god sikkerhed, modstandsdygtighed og immunogenicitet (aktivering af immunsystemet), men om antistoffer fremkaldt af vaccination er funktionelle, dvs. beskytter mod malaria, vides ikke endnu med sikkerhed.
    Metoden vaccinen virker ved er at fremkalde høje niveauer af funktionelt aktive IgG antistoffer. Både mennesker der havde og ikke havde været inficeret med malaria, udviste specifikke antistoffer med bred hæmmende aktivitet over for parasitten. Dette tyder altså på, at vaccinen fremkalder store mængder af specifikke antistoffer, som har til funktion at hæmme parasitvækst i kroppen. IgG er det antistof, der forekommer i størst mængde i kroppen og er bl.a. vigtig for andengangsinfektioner. For information omkring dannelsen af de forskellige varianter af antistoffer, se afsnit ’Variation af antistoffer’. Vaccinen er ved at blive testet på mennesker i forskellige lande i Afrika.

    Når et IgG-antistof bindes til et antigen (til den epitope del), sætter den gang i flere reaktioner:

    • Den agglutinerer de patologiske vira, parasitter eller bakterier, så de bliver immobile og altså ikke kan fungere.
    • Den øger phagocytosen af disse patogener (skadelige organismer) ved at tiltrække makrofager.
    • Den aktiverer komplement-systemet, som er et assisterende system til antistofsystemet, deraf navnet komplement (’udfylde’).Komplement-systemet er en kaskade af forskellige reaktioner, der alle ender med enten cytolyse, opsonisering eller en inflammation (se afsnittet ’Immunforsvaret’).  Ud over det, er komplementsystemet vigtigt for en effektiv fjernelse af immunkomplekser, dvs. det detekterer binding af proteiner på røde blodlegemer og kan sende disse til lever og milt for nedbrydning. Systemet består af 24 såkaldtekomplementproteiner, hvoraf det vigtigste er C3, som kan spaltes til C3a og C3b (to andre komplementproteiner), som igen kan sætte gang i andre reaktioner. På den måde kan aktivering eller spaltning af de mange forskellige komplementproteiner sætte gang i forskellige immunologiske reaktioner.

    Figur 2: Illustration af antistofferne IgG, IgE, IgD, IgM og IgA. På billedet ses hvordan hvert antistof er udgjort af to korte (lysere nuance) og to lange kæder (mørkere nuance), samt en antigen-bindende region yderst på de korte kæder (mørkeste nuance). 

    Selve systemet kan aktiveres på tre måder:

    • Den klassiske reaktionsvej, som aktiveres ved binding mellem IgG eller IgM til et antigen.
    • Den mannan-bindende reaktionsvej (mannan = polymer af manose), hvor særlige lektiner (en slags protein), binder sig til mannose-holdige (sukkerholdige) overfladeproteiner på bakterier eller vira. Disse lektiner vejleder så systemet i, hvilke celler der skal ødelægges.
    • Den alternative reaktionsvej, hvor C3 spontant aktiveres ved tilstedeværelsen af fremmede overfladestrukturer.

     

    Dette system er som beskrevet en vigtig del af det medfødte immunforsvar og vores first line of defence.

    Derfor er håbet, at denne vaccine, som netop fremkaldte øgede mængder IgG, kan øge kroppens modstandsdygtighed over for malariainfektioner.

    Malaria er som beskrevet i afsnittet “Malaria og kroppen” en meget skadelig sygdom med mange dødsfald om året. Det er dog med malaria som med mange andre sygdomme, at visse individer er mere modstandsdygtige end andre. I tilfældet her er det sygdommen seglcelleanæmi, der gør individer med denne sygdom bedre til at tolerere de skadelige virkninger af malaria.

    Seglcelleanæmi er en arvelig hæmoglobinopati, dvs. en defekt i globinproduktionen af hæmoglobinet i de røde blodlegemer. Sygdommen er autosomal recessiv. og opstår som følge af en punktmutation i genet for β-globin-kæden på kromosom 11. Se mere om arvelighed nederst i artiklen.

    Mutationen medfører at den 6. aminosyre, glutaminsyre (negativt ladet), erstattes af valinsyre (upolær) (se figur 1).

    Figur 1: Base- og proteinsekvenser af raskt og sygt hæmoglobin, hvor udskiftningen af glutaminsyre til valin er vist.

    Arvelighed

    Seglcelleanæmi er som beskrevet ovenfor en autosomal recessiv sygdom.  Det betyder, at sygdomsgenet befinder sig på autosomerne modsat ved X- eller Y-bundne sygdomme, hvor sygdomsgenet befinder sig på og nedarves gennem disse. At sygdommen er recessiv, betyder, at en enkel kopi af et sygdomsgen ikke er nok til, at sygdommen kommer til udtryk (tydeligt nok) i organismen. Det kan enten skyldes, at det syge protein ikke bliver dannet i tilstrækkelige mængder (hvis det er det, der er mutationen) eller at det raske gen stadig fungerer optimalt, og at det deraf dannede protein evt. kan blive opreguleret. Ved seglcelleanæmi er det dog ikke helt så firkantet, da man selv ved blot en enkel kopi af det syge gen, kan have symptomer på sygdommen.

    Selve sygdommen

    Rask hæmoglobin er et stort molekyle bestående af 574 aminosyrer. Disse er grupperet i fire subunits, to alfa-globiner og to beta-globiner. Idet glutaminsyre, som ellers har en negativ ladet sidegruppe, erstattes af valin, som har en uladet sidegruppe, vil beta-globinmolekylet klumpe sammen, særligt når det ikke er iltet. Som figur 2 illustrerer, har et Hb-A (raskt hæmoglobin) nemlig to uladede grupper, når det ikke er iltet, mens Hb-S (muteret hæmoglobin) har fire uladede grupper, når molekylet ikke er iltet. Det fører netop til sammenklumpning og giver Hb S sit navn med dets tendens til at antage seglform ved lav iltspænding. Det modsatte gælder for den raske udgave, det er dobbelt bikonkav (set fra siden af formet som en spredelinse, dvs med fordybninger på hver side). Således bliver de røde blodlegemer stive og ustabile, hvilket kraftigt øger risikoen for, at cellerne klumper sammen med andre ikke-iltede blodlegemer, når de selv har afgivet deres O2.

    Da de røde blodlegemer netop afgiver deres ilt ude i vævene, er det derfor herude, der er størst risiko for blodpropper med smertefulde infarkter (lokal vævsdød som følge af iltmangel), særligt i knoglerne, centralnervesystemet og milten.

    Figur 2: Illustration af hvordan den ekstra uladede gruppe i hæmoglobinmolekylet forårsager klumpning af de uiltede røde blodlegemer.

    Der forekommer mange genetiske variationer med forekomst af seglcellegenet, hvoraf de mest almindelige er:

    • Seglcelletræk, hvor individet kun har en enkel allel som koder for Hb-S, men samtidig et raskt gen. Derfor vil der her både være raske og syge røde blodlegemer til stede hos disse personer. De lever som udgangspunkt uden symptomer, men kan ved svær udmattelse opleve komplikationer forbundet med sejlcelleanæmi.
    • Seglcelleanæmi, her er stort set alle Hb-A erstattet med Hb-S, og individer med dette vil både opleve kronisk anæmi og skadet milt som følge af overbelastning pga. det store antal blodlegemer, den skal nedbryde. Disse individer kan med moderne behandling blive op til 50 år.
    • Seglcelle – hæmoglobin SC sygdom eller fx beta-thalassæmi, hvor individet både har Hb-S og et andet defekt globingen. Dette forårsager ligeledes anæmi og alt efter hvilket andet sygt gen også ofte jernophobning, jernmangel eller andre alvorlige konsekvenser.

    Som beskrevet ovenfor er seglcelleanæmi en alvorlig sygdom med kun få forbedrende behandlinger såsom blodtransfusioner i perioder, folatsubstitution (1mg folinsyre om dagen, idet folinsyre er vigtigt for dannelsen af nye røde blodlegemer) og et stof kaldet hydroxyurea, som stimulerer erythropoiesen, dvs. dannelsen af de røde blodlegemer.

    Der er dog ét plus ved sygdommen: som nævnt tidligere nedsætter den stærkt risikoen for at malaria kan udvikle sig i kroppen.

    Mens malariaparasitten befinder sig i de røde blodlegemer, inducerer den både Hb-S og Hb-A til at gå til ikke-iltede form gennem en mekanisme, der kaldes Bohr effekten. Bohr effekten går ud på, at når placeret i en surt eller CO2-holdigt miljø, vil både Hb-A og Hb-S have en tendens til at frigive deres oxygen og altså konvertere til deoxygeneret form. I inficerede røde blodlegemer vil malariaparasittens metabolisme danne CO2 som et affaldsprodukt. CO2 bliver i vandige miljøer (i det røde blodlegeme) omdannet til kulsyre.  Kulsyre er som navnet viser, en syre, og som følge af de store mængder af dette, vil hæmoglobinet i et parasitinficeret rødt blodlegeme forekomme på ikke-iltet form. Som beskrevet tidligere vil de røde blodlegemer, når på den ikke-iltede form, aggregere, dvs. klumpe sammen (se figur 2).

    Ideen bag samspillet mellem CO2 og de røde blodlegemers villighed til at afgive ilt er smart i den raske krop. Når de røde blodlegemer befinder sig i blodkar i vævene, særligt i aktive væv, hvor der produceres meget CO2, er det en fordel, at de røde blodlegemer er mere villige til at afgive deres ilt. Dette sikrer at selv meget aktive og derfor iltkrævende væv, får en tilstrækkelig mængde ilt. Det modsatte princip foregår i lungerne, hvor de røde blodlegemer er særligt villige til at binde ilt. Denne sammenhæng optimerer transporten af ilt rundt i kroppen, så iltforbruget i vævene passer med ilttilførslen. Dog er denne sammenhæng mellem COog af-iltning af de røde blodlegemer som sagt skadelig, hvis man har sygdommen seglcelleanæmi. 

    Malariaparasitten kan derfor ikke leve i de seglformede røde blodlegemer af to grunde:

    For det første sender kroppen seglformede røde blodlegemer til milten, så de kan blive eliminerede. Milten registrerer, at seglformede røde blodlegemer er ukorrekt formede, og den vil derfor forsøge at ødelægge så mange seglformede celler som muligt. Parasitter i sådan celler vil blive ødelagt i milten sammen med værtscellen.

    Den anden årsag er, at fordi cellemembranen af ​​seglformede røde blodlegemer strækkes ved sin usædvanlige form, bliver cellen meget let beskadiget. De seglformede celle “lækker” derfor næringsstoffer, såsom kalium, som er nødvendige for parasittens overlevelse. Så i næringsfattige miljøer vil parasitterne ligeledes gå til grunde.

    Figur 3: Billederne viser udbredelsen af malaria (til venstre) og seglcelleanæmi (til højre), og der ses en tydelig sammenhæng mellem høj allelfrekvens for Hb-S og malaria-ramte områder. Med tilladelse fra Britannica.

    Disse sammenhænge mellem seglcelleanæmi og malariaparasitternes mistrivsel forklarer antallet af seglcelleramte på verdensplan. Sygdommen forekommer nemlig oftest hos negroide, især i de tropiske områder i Afrika, hvor op til 20 % er raske heterozygote bærere af sygdommen (figur 3). Dette ses, idet der er en klar overlevelsesmæssig fordel og dermed også en naturlig udvælgelse af bærere af dette gen i områder med høj forekomst af malaria.

    Uddannelse:


    2012:
                       Ph.d. i cellebiologi og basal metabolisk forskning

    ved Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet.

    2008:                   M. Sc. i humanbiologi ved Københavns Universitet.

    2004:                   B. Sc. i biokemi ved Københavns Universitet.

    Relevante ansættelser:

    2015 – 2016:
    Neuroregeneration Institute, Harvard Medical School (MA, USA). Gæsteforsker (post doc).

    2013 –         :
    Institut for Cellulær og Molekylær Medicin, Københavns Universitet. Forsker (post doc).

    2012 – 2013:
    Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet. Forsker (post doc).

    2009 – 2012:
    Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet. Ph.d. studerende.

     

    Forskningserfaring:

    Gennem min uddannelse som biokemiker, humanbiolog og ph.d. har jeg tilbragt rigtig mange timer med at udføre forsøg i et laboratorium. Jeg har erhvervet mig praktisk erfaring med molekylærbiologi (herunder DNA kloning), cellebiologi, radioaktive isotoper, dyreforsøg, stamceller (herunder inducerede pluripotente stamceller), forskellige billedskabelsesteknikker (herunder forskellige former for mikroskopi) og diverse cellelinjer.

    Forskningsinteresser:

    Under min ph.d. forskede jeg i, hvordan kroppens eget immunforsvar medvirker til udviklingen af diabetes (sukkersyge) og hvilke fremtidige behandlingsmuligheder, der kan være i at forhindre immunforsvarets medvirken ved at anvende såkaldte ”small molecules” (små kemisk fremstillede stoffer, ikke insulin). Senere har jeg forsket i, hvilken rolle kroppens eget immunforsvar spiller i udviklingen af neurodegenerative sygdomme som fx Parkinsons og Alzheimers sygdom. Jeg har især forsket i samspillet mellem særlige typer af nerveceller og de immunceller, som findes i den voksne hjerne, og hvorledes misforståelser mellem de to celletyper kan føre til hurtigere sygdomsudvikling. Ved at erhverve sig denne viden vil man forhåbentlig kunne finde nye måder, hvorpå man kan forhindre en accelereret sygdomsudvikling.

    Undervisning:

    Ved mine ansættelser på Københavns Universitet har jeg været daglig vejleder for ph.d.-, kandidat- og bachelorstuderende fra Molekylær Biomedicin, Medicin og Biologi, og jeg har i en årrække undervist medicinstuderende på Københavns Universitet.

  • Jeopardy

    Quizzen er skrevet over de seks artikler under projektet malaria, og hver artikel optræder som en kategori med fem underspørgsmål til hver kategori. De fem underspørgsmål har en værdi fra 100-500$ alt efter hvor svære de er, hvor 100 er lettest og 500 er sværest.

    Spillet foregår som ved den oprindelige jeopardy-quiz ved at der bliver opgivet et svar, hvorefter deltagerne skal stille det korrekte spørgsmål.

    Hvert hold skal udstyres med en blok og en pen og der skal vælges en quizmaster til at læse spørgsmål op og styre point.

     

    Selve spillet

    1. runde

    Yngste deltager starter med at vælge kategori og beløb. Det tilhørende svar oplæses nu af quizmasteren, hvorefter samtlige deltagere har muligheden for at være den første, der trykker på knappen på kontrolboksen og derved får mulighed for at stille det rigtige spørgsmål.

    Der må ikke trykkes på knappen, før quizmasteren har læst svaret færdigt!

    Når en deltager trykker på knappen, skal han/hun komme med sit bud på spørgsmålet umiddelbart efter, at der er ringet. Man kan her vælge at sætte musikken på og aftale et tidspunkt i melodien, for hvornår der skal være svaret.

    Hele sætningen, som udgør det tilhørende spørgsmål, skal siges højt.

    Stilles det korrekte spørgsmål, får deltageren det pågældende beløb fra spillet og dette noteres af quiz-masteren.  Det er nu denne deltagers tur til at vælge næste kategori og beløb.

    Stilles derimod et forkert spørgsmål, skal det pågældende beløb betales til quizmasteren. Nu må de andre deltagere trykke på knappen og forsøge at komme med det rigtige spørgsmål. Har man ikke optjent nogen points, kan man naturligvis ikke betale quizmasteren.

    Har ingen af deltagerne trykket på knappen inden for ca. 5-10 sekunder, efter at et svar er blevet oplæst, udgår det pågældende beløb fra spillepladen (man klikker blot igen på skærmen uden at give points), og deltageren, som sidst stillede et rigtigt spørgsmål, skal nu vælge næste kategori og beløb.

    Når et beløb er blevet valgt, bliver det markeret i en anden farve på spillepladen og spørgsmålet er udgået.

     

    Chancen

    Undervejs i spillet vil der på kortene dukke et svar op med teksten CHANCEN (i stedet for beløb). Her er det kun deltageren, som valgte dette, der må komme med det korrekte spørgsmål og samtidig satse nogle af de optjente points.
    Det antal points, som deltageren ønsker at satse, noteres og placeres midt på bordet med beløbssiden nedad. Herefter oplæser quizmasteren svaret, og kan deltageren nu stille det korrekte spørgsmål, får han/hun fordoblet indsatsen af quizmasteren. Ved forkerte spørgsmål taber deltageren indsatsen, som indkasseres af quizmasteren. Har deltageren, som valgte CHANCEOPGAVEN, ingen points, kan han/hun naturligvis ikke satse, hvorved CHANCEOPGAVEN blot udgår.

    Spillet fortsætter, til der ikke er flere points tilbage på spillepladen, hvorefter det er tid til finalerunden.

     

    Finalerunden

    I Finalerunden kan alle deltagere satse deres points ved at notere beløbet og lægge notatet med beløbssiden nedad i hver sin bunke midt på bordet. Herefter oplæser quizmasteren, hvorefter tiden startes. Deltagerne skriver deres bud på det korrekte spørgsmål ned på blokken, uden at nogen af de andre kan se det. Når tiden er løbet ud, vendes papiret ned spørgsmålet på skift, og deltagernes indsats fordobles ved korrekte spørgsmål, hvorimod indsatsen tabes ved forkert spørgsmål.

    Til slut sammentælles beløbene på hver af deltagernes points, og deltageren med det højeste beløb har vundet!

     

    Teknisk

    Når der trykkes på et beløb, popper svaret op på selve power-pointen, mens det korrekte spørgsmål står skrevet på quiz-masterens skærm (den styrende computer). Når der så klikkes igen på skærmen, kommer det korrekte spørgsmål op på selve power-pointen og alle kan se det. Endnu et klik fører skærmen tilbage til spillepladen. Ved hhv. forkert eller korrekt svar kan man trykke på tasterne ’LOSE’ eller ’CHEER’ for et buh eller klapsalver. Dette kan dog undlades, hvis man ikke finder det passende.

    God fornøjelse!

  • Lærerinformation

    Projektet Malaria henvender sig som udgangspunkt til bioteknologi-elever, men er muligt at bruge i andre aspekter. Artiklerne er skrevet af en medicinstuderende og har derfor stor fokus på sygdomslære, med ønske om at vægge elevernes interesse indenfor dette fag.

    Artiklerne spænder over alt fra symptomer på malaria, forskellige slags parasitter, behandlingen af malaria samt interaktionen mellem malaria og seglcelleanæmi. Alle artikler er blevet rettet af forsker Ali Salanti ansat ved CMP på Københavns Universitet og artiklen ”Undvigelsesmekanismer” er yderligere blevet gennemset af Dan Ploug Christensen ansat som lektor ved Københavns universitet.

    Det er en stor fordel for klassen eller holdet at have arbejdet med immunologi inden projektet tages i brug, da der henvises til mange almene termer indenfor dette emne. Ønskes projektet gennemgået uden at klassen tidligere har arbejdet med immunologi kan man med fordel starte projektet med at læse artiklen ’Immunologi’ under projektet ’Immunforsvaret og biologisk krigsførelse’ med klassen.

    Artiklerne er udarbejdet med henblik på, at de læses fra artikel 1-6. Dette skyldes, at mange af termerne benyttet indenfor både sygdomslære og bioteknologi forklares i de første artikler og antages at være indlært i de senere artikler. Dog kan artiklerne være gode som SRP-materiale, da det antages, at eleverne her har arbejdet med emnet i dybden og derfor kender termerne.

    Projektet kan passende afsluttes med Jeopardy-quizzen, som stiller spørgsmål om den beskrevne viden i projektets seks artikler.

     

null

Projektet er udarbejdet af Julie Aaberg Lauridsen.
Julie læser medicin på Københavns Universitet.

Julie Aaberg Lauridsen

null

Institut for Systembiologi har Danmarks største samlede biovidenskabelige og bioteknologiske forskning på universitets-niveau. Blandt de bedste inden for bioinformatik og meget andet.

Institut for Systembiologi

null

Dan Ploug Christensen har været sparringspartner på materialet.

Dan Ploug Christensen