Mavetarmsystemet

De tre komponenter af mavetarmsystemet, epitelet, immunsystemet og mikrobiotaen (tarmfloraen), fungerer i en slags alliance. De har gennem tiden udviklet sig sammen, sådan at ingen af de tre komponenter kan fungere optimalt uden hjælp fra de to andre. Forståelsen af, hvordan denne alliance virker, vil kunne give indsigt i mange af menneskets sygdomme og muligvis også i, hvordan de kureres eller undgås. Probiotika er en af de formodede muligheder til at undgå og evt. behandle sygdomme, som kommer af en ikke-fungerende mavetarmkanal. Dette emne beskrives i artiklen “Probiotika”.

Figur 12. Mavetarmsystemet består af tarmvæggen, mikrobiotaen og immunsystemet, som fungerer i en slags alliance. Hvis mikrobiotaen forbedres (fx ved tilføjelse af probiotika), vil det kunne påvirke de andre komponenter.

 

Epitelet  

Der findes et lag meget specialiserede celler på kroppens ydre og indre overflader, fx i munden, i tarmen eller i lungerne. Dette lag kaldes et epitelcellelag. I mavesækken og tarmen er epitelet i kontakt med lumen og har mange roller, som udføres af forskellige slags celler med hver sin opgave. Både i mave- og tarmepitelet findes bl.a. følgende:

  • Celler som producerer slim, der kan beskytte overfladen, kaldet bægerceller.
  • Endokrine celler, der producerer hormoner, som fx regulerer udskillelsen af forskellige stoffer og optagelsen af næringsstoffer fra lumen
  • Exokrine celler, der producerer fordøjelsesenzymer

Derudover har mavesækken celler, der producerer saltsyre, mens tarmen har flere andre specielle celler i epitelet. Epithelet i tarmkanalen kaldes enterocytter (enter- og entero- = tarm eller mave) og udgør samlet alle de forskellige slags epithelceller i tarmen. Derudover er der også celler, der producerer stoffer, som bekæmper en bred vifte af mikroorganismer.

Ud over at producere og optage stoffer har enterocytterne også en utrolig vigtig beskyttelsesfunktion. For det første fungerer de i sig selv som en fysisk barriere, idet de ligesom alle andre celler i kroppen har en membran. Membranen på epitelceller har specifikke transportmekanismer for udvalgte små molekyler. Alle andre strukturer og stoffer har svært ved at trænge igennem membranen. For det andet udskiftes cellerne i tarmepitelet hver 2.-5. dag.

Figur 13. Epitelet i tarmen, enterocytterne, har mange forskellige funktioner: absorberende celler, slimproducerende celler, enzymproducerende celler (exokrine celler), celler der producerer mikroorganisme-bekæmpende stoffer og hormonproducerende celler (endokrine celler).  

 

Cellerne dannes neden for villierne, vandrer op langs dem og til sidst udstødes og transporteres ud af kroppen med fæces. Det er en utrolig effektiv rensning af tarmen, idet alle de bakterier eller farlige stoffer, der har knyttet sig til enterocytterne, bliver udstødt sammen med dem. I øvrigt har de yderste celler, som hele tiden er i kontakt med giftstoffer og farlige mikroorganismer, størst tendens til at mutere og danne kræft. Det er derfor hensigtsmæssigt, at de har kort levetid og erstattes af nye, sunde celler. Dette giver dog i sig selv en øget risiko for kræft, da der i delene væv er større risiko for fejlreplikationer, som til tider kan medføre kræft. Udskiftningen kan også bruges som et udskillelsessystem af de stoffer, der ikke er brug for i kroppen. Disse stoffer oplagres i enterocytterne og mistes, når cellerne afstødes. Dette system hjælper altså med at opretholde kroppens stofbalance.

 

Immunsystemet  

I mavetarmkanalen findes en stor del af kroppens immunforsvar. Dette skyldes at mavetarmkanalen er et meget udsat sted, da vævet hele tiden er i kontakt med fremmedlegemer fra miljøet omkring os.

Immunsystemet er som bekendt kroppens forsvar mod skadelige organismer og stoffer. Det beskytter mod invaderende patogener, som kommer udefra, samtidig med at det kontrollerer kroppens egne celler. Det er vigtigt, at der holdes øje med kroppens egne celler, da de kan blive skadet, mutere og evt. udvikle sig til kræftceller. Hvis de udvikler sig til kræftceller, sørger immunsystemet for at komme af med de skadende celler ved at inducere celledød af cellen.

Figur 14. Epitelet udskifter sig selv hver 2.-5. dag. Det er en god forsvarsmekanisme og hjælper med at opretholde kroppens stofbalance.Immunsystemet

 

Immunsystemet er inddelt i to dele, nemlig det uspecifikke immunsystem, som uspecifikt beskytter mod alt fremmed, og det specifikke immunsystem, som genkender fremmede, uønskede molekyler og strukturer, og specifikt danner et enormt angreb mod disse for at udrydde dem. Læs mere om immunforsvaret i artiklen ”Immunforsvaret”.

 

Det uspecifikke immunsystem

Det uspecifikke immunsystem bekæmper alt fremmed såsom vira, mikroorganismer, farlige stoffer og kroppens egne dårlige celler. Det udgøres af de første forsvarsbarrierer hud og slimhinder, der er udgjort både af en fysisk og en kemisk barriere. Cellernes tætte cellekontakter og overflader udgør den fysiske barriere mens den kemiske er udgjort af fx lav pH i maven eller forskellige enzymer, såsom lysosymer.

Det uspecifikke immunsystem kan også mobilisere forskellige immunceller, som “spiser” fremmede strukturer/celler ved fagocytose. Blandt disse celler findes bl.a. neutrofile granulocytter, makrofager og dendritiske celler. De har alle såkaldte “Pattern Recognition Receptorers (PRR) på overfladen, som binder fremmede strukturer (ved at genkende PAMPs – Pathogen Associated Molecylar Patterns) og celler, der er ændrede (ved at genkende DAMPs – Damage Associated Molecular Patterns) og nedbryder dem.

Figur 15. Det uspecifikke immunsystem består af huden og slimhinder med enzymer og bestemte celler med PRRs (“Pattern Recognition Receptorers”), som “spiser” uvelkomne gæster.

 

Det specifikke immunsystem

Hvis du vil læse en lidt mere detaljeret version kan du kigge under ekstra materiale i afsnittet “Det specifikke immunsystem”.

Det specifikke immunsystem er mere specifikt og effektivt. Det aktiveres, så snart det uspecifikke immunforsvar bliver aktiveret af netop det system og kan være med til at bekæmpe mere genstridige infektioner. De egenskaber, som gør det stærkere end det uspecifikke immunsystem, er følgende:

  • Det virker specifikt mod et bestemt patogen med et bestemt respons.
  • Det kan genkende patogener, som det allerede er stødt på, fordi det danner hukommelsesceller (det er derfor mere effektivt mod efterfølgende udsættelse for samme patogen, hvorfor det også kaldes det adaptive immunsystem, da det kan adaptere til infektionstypen). Det er i øvrigt denne egenskab, der benyttes i udviklingen af vacciner (beskrives også senere).

I mavetarmkanalen kan det specifikke immunforsvar danne tre former for respons: et systemisk respons, et tolerogent respons og et IgA-respons.

 

Det systemiske respons

Det systemiske respons (knyttet til blodet) har som formål at alarmere resten af kroppen, når der er noget farligt til stede. Ved det systemiske respons er T-cellerne centrale. T-cellerne registrerer en trussel enten på overfladen af kroppens egne, syge celler eller på overfladen af celler (en antigen-præsenterende celle) fra det uspecifikke immunsystem, som har “spist” patogenet. Ved registrering af en trussel, aktiveres T-cellerne, og de prolifererer til effektorceller og få hukommelsesceller. T-hukommelsescellerne beholder antigenspecificitet hele livet. Når kroppen udsættes for det samme specifikke antigen en anden gang, reagerer hukommelsescellerne hurtigt på det, hvorved de prolifererer og danner flere hukommelsesceller og effektorceller.

Figur 16. Det uspecifikke immunsystem har celler, der “spiser” uvelkomne gæster ved fagocytose, som ovenfor. Strukturerne kommer ind i fagocytterne (de “spisende” celler fra det uspecifikke immunsystem), hvor de nedbrydes og resterne udstødes.

 

 

Der findes forskellige slags effektorceller, som har hver deres rolle. Nogle T-effektorceller vil virke direkte på syge celler og få dem til at undergå celledød, mens andre T-effektorceller hovedsageligt virker ved at aktivere det uspecifikke immunsystem eller andre komponenter af det specifikke immunsystem. Alt i alt resulterer aktiveringen af T-celler i, at truslen mod kroppen elimineres.

 

Det tolerogene respons

Det er meget vigtigt, at immunsystemet ikke bliver aggressivt overfor ufarlige strukturer og mikroorganismer. Det er der mindst to grunde til: den ene er, at de ufarlige ting kan være gavnlige for kroppen og helst skal blive der, den anden er, at immunsystemet kan være farligt for kroppen, fordi det kan nedbryde kroppens eget væv i kampen (fx ved kronisk inflammation). Derfor er der et respons, det tolerogene respons, som nedregulerer de destruktive responser.

Ved det tolerogene respons optager dendritiske celler harmløse antigener og stimulerer differentieringen af T-hjælpercellerne (Th) til regulatoriske Th-celler (Treg). Treg sikrer kroppens tolerance overfor harmløse antigener ved at udskille cytokiner, der nedregulerer andre slags T-celler på tre forskellige måder:

Det specifikke immunsystem

Hvis du vil læse en lidt mere detaljeret version kan du kigge under ekstra materiale i afsnittet “Det specifikke immunsystem”.

Det specifikke immunsystem er mere specifikt og effektivt. Det aktiveres, så snart det uspecifikke immunforsvar bliver aktiveret af netop det system og kan være med til at bekæmpe mere genstridige infektioner. De egenskaber, som gør det stærkere end det uspecifikke immunsystem, er følgende:

  • Det virker specifikt mod et bestemt patogen med et bestemt respons.
  • Det kan genkende patogener, som det allerede er stødt på, fordi det danner hukommelsesceller (det er derfor mere effektivt mod efterfølgende udsættelse for samme patogen, hvorfor det også kaldes det adaptive immunsystem, da det kan adaptere til infektionstypen). Det er i øvrigt denne egenskab, der benyttes i udviklingen af vacciner (beskrives også senere).

I mavetarmkanalen kan det specifikke immunforsvar danne tre former for respons: et systemisk respons, et tolerogent respons og et IgA-respons.

 

Det systemiske respons

Det systemiske respons (knyttet til blodet) har som formål at alarmere resten af kroppen, når der er noget farligt til stede. Ved det systemiske respons er T-cellerne centrale. T-cellerne registrerer en trussel enten på overfladen af kroppens egne, syge celler eller på overfladen af celler (en antigen-præsenterende celle) fra det uspecifikke immunsystem, som har “spist” patogenet. Ved registrering af en trussel, aktiveres T-cellerne, og de prolifererer til effektorceller og få hukommelsesceller. T-hukommelsescellerne beholder antigenspecificitet hele livet. Når kroppen udsættes for det samme specifikke antigen en anden gang, reagerer hukommelsescellerne hurtigt på det, hvorved de prolifererer og danner flere hukommelsesceller og effektorceller. Der findes forskellige slags effektorceller, som har hver deres rolle. Nogle T-effektorceller vil virke direkte på syge celler og få dem til at undergå celledød, mens andre T-effektorceller hovedsageligt virker ved at aktivere det uspecifikke immunsystem eller andre komponenter af det specifikke immunsystem. Alt i alt resulterer aktiveringen af T-celler i, at truslen mod kroppen elimineres.

  • Formeringen af T-celler hæmmes
  • T-celler sættes ude af stand til at reagere på antigen-præsenterende celler
  • Der induceres programmeret celledød (apoptose) i reaktive T-celler.

Det tolerogene respons er især vigtigt i mavetarmkanalen, fordi der bor så mange mikroorganismer, som er essentielle for, at fordøjelseskanalen fungerer ordentligt, og disse mikroorganismer skal ikke dræbes.

Figur 17. Figuren viser opbygningen af immunsystemet i mavetarmkanalen. Der ses lumen med mikroorganismer og slim. Der er immunceller som fx porøse M-celler og dendritiske celler (med en “arm” mellem epitelcellerne). Dendritiske celler kan optage komponenter fra lumen, så de andre immunceller kan bestemme, hvilket respons der skal startes. Under epitelet er lymfevæv med B- og T-celler.

 

Figur 18. Det tolerogene respons nedregulerer immunresponser, for at de gavnlige strukturer og kroppens eget væv ikke nedbrydes. T-hjælperceller bliver til regulatoriske hjælperceller ved kontakt med harmløst antigen.Tolerance via cytokiner induceres på tre måder –  formeringen af andre T-celler hæmmes, T-celler sættes ude af stand til at reagere på antigen-præsenterende celler, og der induceres apoptose i andre T-celler.

 

IgA-responset

Ved IgA-responset er B-cellerne i spil. B-celler har antistoffer på overfladen. Antistoffer er proteiner, som genkender og binder antigener. Antistoffer har to dele. Den ene del, er altid den samme og bestemmer, hvilken af de fem eksisterende typer det tilhører (IgA, IgM, IgG, IgD og IgE). Den anden del er variabel og afgør, hvilket antigen det binder til. Hvert unikt antistof binder et specifikt antigen, fx kan et bestemt IgA molekyle binde til et antigen fra en specifik bakterie, mens et andet IgA molekyle binder til et antigen fra en svamp.

B-celler aktiveres ved to aktiveringstrin: først binder et specifikt antistof på overfladen til et antigen, og derefter stimuleres B-cellen enten af T-hjælper celler eller af dele af komplement systemet (se artiklen om vacciner under Malaria for mere information herom). Ved aktivering, prolifererer (deler og specialiserer) B-cellen sig og bliver til antistofproducerende plasmaceller (effektorceller) eller hukommelsesceller.

Ligesom T-hukommelsesceller beholder B-hukommelsesceller antigenspecificiteten fra den oprindeligt aktiverede celle, hvilket hos mennesker kan vare hele livet. Plasmaceller producerer store mængder af det specifikke antistof (i tarmen IgA antistof), som kan bindes til antigenet (ca. 2000 antistoffer per sekund i deres 5-7 dages levetid). IgA’s primære funktion er at hindre mikroorganismer i at klæbe sig til og trænge igennem slimhindeoverflader. Dette opnås ved at dække dem med antistof, hvorved binding forhindre og de bliver efterfølgende udskilt med fæces. IgA kan også binde sig til patogenet, hvorved det vil fagocyteres og nedbrydes af celler fra det uspecifikke immunsystem.

Evnen til at danne hukommelsesceller benyttes i øvrigt ved vacciner, hvor kroppen udsættes for et antigen, som er gjort harmløst, hvorved der dannes hukommelsesceller. Ved næste møde med samme antigen, vil kroppen allerede have disse antistoffer i blodet og derfor kunne reagere hurtigt for straks at udrydde kilden.

Figur 19. IgA-responset. Ved aktivering producerer B-cellerne store mængder antistof, der udrydder patogener fx ved at dække hele patogenet med antistof, så de kan udskilles med fæces. IgA kan også binde sig til dem, hvorved celler fra det uspecifikke uspecifikke immunsystem fagocyterer og nedbryder dem.

 

Mikrobiotaen

En vigtig del af mavetarmsystemet er tarmfloraen, som også kaldes mikroflora og mikrobiota. Mikrobiota omfatter de mikroorganismer, der lever i en sund mavetarmkanal. Selvom tarmflora og mikroflora er de mest anvendte betegnelser, er det nyere navn mikrobiota mest korrekt, siden flora hentyder til planter, mens biota er mikrobielt liv.

 

Hvad er mikrobiotaen?

Mikrobiotaen, der især består af bakterier, indeholder omkring 1014 prokaryote celler. De udgør omkring 10 gange flere celler end det totale antal eukaryote celler i menneskekroppen (de er så også meget mindre end eukaryoter). Disse utrolig mange mikroorganismer har en enorm vigtig rolle i menneskets mavetarmkanal, og uden dem overlever mennesket ikke længe. Nobelprismodtageren Joshua Lederberg har endda foreslået at bruge benævnelsen ”mikrobiom” for at beskrive det samlede genom for menneskets mikrobiota, idet man for forståelse af et genetisk syn på Homo sapiens må inkludere generne i mikrobiotaen.

Figur 20. Immunsystemet kan huske, når det har været udsat for et specielt antigen, og reagerer hurtigere og kraftigere ved næste udsættelse for samme antigen. Dette benyttes ved udvikling af vacciner.

 

Det har været svært at definere den ”normale” mikrobiota, fordi den varierer så meget fra person til person (afhængig af kost, hygiejne, køn, alder og forældre). Den er meget kompleks, og der er problemer med isolering og identificering af bakterierne (kun under halvdelen af bakterierne fra tarmen, munden og huden har været dyrket i laboratorier). Det skyldes også mangel på molekylære teknikker i laboratoriet, fordi det er svært at efterligne miljøet i en tyktarm.

Mikrobiotaen etableres ved fødslen og ændres gennem livet. Den har forskellig sammensætning af bakterier i forskellige stadier af livet: ved amning, som voksen og som ældre (efter 50-års alderen). Der bor mindst 500 forskellige bakteriestammer i mavetarmkanalen. Bakterierne trives i tarmen, fordi forholdene i tarmen er så godt som optimale. Temperaturen er 37 grader, pH ligger på omkring 8, og der er mange næringsstoffer i lumen. Bakterierne kæmper imidlertid konstant mod hinanden og mod nyankommne bakterier for at kunne overleve. På trods af denne hårde kamp er mikrobiotaens sammensætning hos det enkelte individ meget stabil.

Figur 21. Billede af bifidobakterier, som findes i mikrobiotaen. Billedet er fra Rowett Institute of Health and Nutrition, University of Aberdeen.

 

Bakteriestammerne kan inddeles i kategorier: sundhedsfremmende, neutrale eller patogene. Der er dog mange bakteriearter, som ligger inden for flere kategorier. Forholdet mellem bakterie og vært er nemlig stammespecifikt og afhænger også af miljøet (mange stammer, som normalt er neutrale, kan gå hen og blive patogene, hvis der for eksempel forekommer et sår i tarmen). Således kan bakterien E. coli både være neutral, sundhedsfremmende eller patogen, afhængig af forholdene i tarmen og af hvilken stamme, der omtales. Bifidobakterier og lactobacillus opfattes generelt som sundhedsfremmende, men igen afhænger det af, hvilken stamme der betragtes.

Mikrobiotaens koncentration og sammensætning ændres igennem mavetarmkanalen. Mavesækken indeholder kun få bakteriearter med et antal på 100 colony forming units (CFU)/mL, som udgøres af fakultative anaerober(aerob eller anaerob, afhængig af miljøet). Tyndtarmen har en koncentration på 104-108 CFU/mL af disse fakultative anaerober. Desuden er der få anaerobe arter. Modsat indeholder tyktarmen et komplekst og dynamisk økosystem med stor diversitet og med langt den største koncentration af levende bakterier på 1011-1012 CFU/mL. Der findes stort set kun anaerober i tyktarmen. De mindre koncentrationer i mavesækken og tyndtarmen skyldes sandsynligvis sammensætningen af mavesyre, galde og bugspytkirtel-sekreter, som gør, at de fleste mikroorganismer ikke koloniserer her.

Mikrobiotaens koncentration og sammensætning ændres igennem mavetarmkanalen. Mavesækken indeholder kun få bakteriearter med et antal på 100 colony forming units (CFU)/mL, som udgøres af fakultative anaerober (aerob eller anaerob, afhængig af miljøet). Tyndtarmen har en koncentration på 104-108 CFU/mL af disse fakultative anaerober. Desuden er der få anaerobe arter. Modsat indeholder tyktarmen et komplekst og dynamisk økosystem med stor diversitet og med langt den største koncentration af levende bakterier på 1011-1012 CFU/mL. Der findes stort set kun anaerober i tyktarmen. De mindre koncentrationer i mavesækken og tyndtarmen skyldes sandsynligvis sammensætningen af mavesyre, galde og bugspytkirtel-sekreter, som gør, at de fleste mikroorganismer ikke koloniserer her.

Figur 22. Bakteriestammer inden for samme art kan have forskellige egenskaber. Bakterierne er overordnet inddelt i grupper, hvor de fleste inden for arten enten er sundhedsskadelige, -neutrale eller -fremmende.

 

Mikrobiotaens betydning

Mikrobiotaen har stor betydning for fordøjelseskanalen, hvor den påvirker immunsystemet og har vigtige fysiologiske og metaboliske roller. Mikrobiotaen kan faktisk betragtes som et organ, der erhverves efter fødslen (postnatalt).

For at forstå mikrobiotaens betydning kan man sammenligne almindelige mus med kimfri mus, som ikke har nogen mikrobiota. Det ses bl.a., at mikrobiotaen påvirker værtens genekspression, der regulerer næringsoptagelse og metabolisme samt postnatal modning af fx tarmepitelet og immunsystemet.

 

Næringsoptagelsen påvirkes af mikrobiotaen. For eksempel skal kimfri mus indtage 30 % mere energi for at opretholde kropsvægten end mus med normal mikrobiota. Hos kimfri mus er der også større ekspression af gener involveret i absorption af kulhydrater, i nedbrydning og absorption af komplekse fedtstoffer og i absorption og lagring af mikronæringsstoffer (fx mineraler og vitaminer). Dette tyder på, at musekroppen arbejder hårdt på at få så meget som muligt ud af den indtagne mad. Kimfri mus har også mindsket vandabsorption i tarmen i forhold til normale mus, hvilket medfører diarré.

Kimfri mus har fysiologiske forskelle i forhold til normale mus. De har en deform tarm, hvor tyndtarmen vejer mindre sandsynligvis pga. manglende immunceller og en op mod 8 gange større caecum (det første stykke af tyktarmen, hvor tyndtarmen udmunder) end normalt pga. tilbageholdelse af vand. De kimfri mus har mindsket bevægelighed af tarmen, og de har et unormalt tarmepitel med mindre overfladeareal.

 

Mikrobiotaen påvirker desuden immunsystemet. Immunsystemet er nemlig fra fødslen umodent, og det menes, at den postnatale (’efter fødslen’) etablering af en balanceret mikrobiota påvirker immunsystemets funktioner markant. Hos de kimfri mus blev det observeret, at lymfeknuderne er underudviklede, at der er et reduceret antal immunceller i epitelet, og at der kun er få T-celler og IgA-producerende B-celler under epitelet. Desuden er epitelcellecyklusen forlænget, og immunsystemets organer uden for mavetarmkanalen, milten og brislen (thymus), er mindre i størrelse. Mindsket mikrobiel kontakt i den tidlige barndom associeres i øvrigt med den stigende forekomst af allergi i den vestlige verden.

Figur 23. Koncentration og sammensætning af bakterier.

 

Figur 24. Kimfri mus bruges til at undersøge mikrobiotaens betydning.

 

Klinisk

Mikrobiotaen kan ændres via kosten. Ved ændring af mikrobiotaen vil epitelet og immunsystemet også påvirkes. For at opnå et velfungerende mavetarmsystem kan man derfor stile mod en sundhedsfremmende ændring af mikrobiotaen. Det kan både fremme mikrobiotaens egne funktioner og styrke epitelet og immunsystemet.