Biologiske mekanismer i kræft

Denne artikel skal give en kort introduktion til nogle emner og essentielle begreber inden for kræftbiologien. Den første del vil handle om, hvordan en kræftcelle adskiller sig fra en normal celle. Den sidste del vil beskrive, hvordan og hvorfor DNA muterer og kort behandle DNA-reparation. Den efterfølgende artikel vil handle om nogle af de gener, der er involveret i kræft. Det kan anbefales at kende til DNA’s opbygning, gener samt det centrale dogme for at få en bedre forståelse af denne artikel.

Hvorfor opstår kræft?

Kræft er en sygdom, som de fleste kender. Det er en sygdom, som har fået stor opmærksomhed, idet den er en af de mest hyppige sygdomsformer. Kræft kan opstå, når cellens DNA er blevet beskadiget. Hvis DNA-skaden ikke kan repareres af det menneskelige DNA-reparationssystem, giver det mutationer, der kan ændre sekvensen i det gen, hvor skaden er opstået. Kræft kan også opstå, hvis de proteiner, der normalt styrer reguleringen af gener, har ændret sig. En kræftcelle er en normal celle, hvor enkelte gener i cellen er reguleret anderledes end normalt. Ændringer i aktiviteten af bestemte gener og mængden af genet, der kommer til udtryk, den såkaldte gen-ekspression, kan ændre cellen, så den får en kræftcelles karakteristika. Et af de klassiske karakteristika, som en kræftcelle har, er dens specielle evne til at gennemgå celledeling uhindret.

Mutationer opstår af flere årsager, som vil blive beskrevet senere i afsnittet. Nogle mutationer har ingen betydning for cellens funktion, mens andre kan have helt katastrofale konsekvenser. I en normal levetid vil et menneske gennemgå ca. 10¹⁶ celledelinger. Selv i et miljø, der er frit for ydre skadelige påvirkninger, ville et menneske spontant pådrage sig 1010 mutationer gennem et helt liv pga. fejl i reparationen. Fra dette perspektiv er spørgsmålet ikke længere ”hvorfor opstår kræft?”, men nærmere ”hvorfor opstår kræft så sjældent?”

Hvordan er kræft relateret til ligevægten mellem celledød og cellevækst?

For at kunne forstå kræft, er det nødvendigt at vide, hvordan vores celler fungerer. Da en kræftcelle udvikles fra en normal celle, er det nødvendigt at kende funktionen af kroppens normale celler, for at indse, hvordan kræftceller adskiller sig.

Under opvæksten er cellevækst nødvendigt for, at barnet kan vokse. Men også et voksent menneske har behov for cellevækst, da kroppens celler har en begrænset levetid. For at opretholde funktionsdygtige organer må der være en ligevægt mellem celledød og cellevækst.

Cellernes funktion i kroppen

Der findes ca. 200 forskellige celletyper, som hver har deres særlige funktion. Af eksempler kan nævnes hudceller, leverceller og immunceller. En bestemt type celle kan yderligere have forskellige underkategorier af celler. F.eks. udøver B-celler og T-celler forskellige funktioner i immunsystemet, men de er begge kategoriseret som immunceller.

De forskellige typer af kroppens fuldtudviklede celler har en given levetid. Når cellerne dør, vil de fleste celletyper gendannes, således at antallet af en specifik celletype forbliver konstant. Nye celler dannes ved, at en celle kopierer sit DNA og efterfølgende deles for at blive til to identiske celler som illustreret i figur 7. En celle der opstår fra en anden celle og er identisk med denne, kaldes en klon. Hvor ofte en celle deler sig, er afhængig af celletypen. Hjerteceller menes ikke at dele sig efter fødslen. Leverceller deler sig normalt ikke, men kan gøre det, såfremt der opstår et behov. Leverceller er bl.a. med til at regulere makromolekyler i blodet, fjerne giftstoffer fra blodet, opbevare nogle typer af vitaminer og producere det blodfortyndende stof heparin. Visse typer af hudceller gennemgår celledeling hele tiden.

Nogle af kroppens celler bliver let beskadiget eller slidt, og der er derfor brug for en konstant udskiftning eller nydannelse af celler. Miljøet i kroppen er meget dynamisk, og når celler hele tiden udskiftes, er der en vis sandsynlighed for, at noget kan gå galt under celledelingen – fx kan der opstå fejl i gensekvensen.

Figur 7. Celledeling er en del af cellecyklus. Efter DNA-kopieringen sendes cellen med nu dobbelt så meget DNA ind i den normale celledeling, mitosen. I mitosen vokser cellen og de to identiske DNA-sæt separeres vha. specielle proteiner (kaldt mikrotubuli eller tentråde). Efter separationen, under cytokinesen, deles cellen til to identiske datterceller med hver deres cellekerne og hver omsluttet af sin cellemembran.

Det er en typisk opfattelse, at kræft er en enkeltstående sygdom, men det er faktisk en gruppe af sygdomme, hvor den enkelte kræftsygdom er specifik for den vævstype, hvor den opstår. Med andre ord kan leverkræft have andre mutationer end de mutationer, der typisk eksisterer i brystkræft. Dette kan betyde, at de to kræfttyper udvikler sig forskelligt, og en kræfttype kan være nemmere at behandle i forhold til en anden kræfttype. Selv inden for den samme kræfttype kan patienter have forskellige gen-mutationer, men stadig få stillet den samme kræftdiagnose. Dette gør det svært at definere de forskellige kræftsygdomme, da de kan være så ens og samtidig så forskellige.

Apoptose regulerer celleligevægten

I gennemsnit producerer et voksent menneske hvert døgn milliarder af celler, og for at opretholde celleligevægt må et tilsvarende antal af celler afstødes eller dø. Hvis alle vores celler blev ved med at leve og dele sig, ville en 80-årig person have 2000 kg lymfevæv og 16 km tarme. Det er derfor vigtigt, at cellen også gennemgår apoptose (programmeret celledød).

Hvad er apoptose?

Apoptose er programmeret celledød, hvor celler kollapser, strukturerne nedbrydes, DNA i cellen fragmenteres, og resterne optages af nærliggende celler uden at skade omkringliggende væv. Det er en hurtig og meget kontrolleret proces, der sker inden for 30-120 minutter. Apoptose har flere funktioner, hvor den første rolle er i fosterudviklingen. Apoptose er med til at forme organer og er afgørende for dannelse af fingre og tæer i fosteret, da hudceller mellem fingre og tæer må nedbrydes, for at hænder og fødder bliver funktionelle. Derudover gennemgår de gamle og defekte celler apoptose, hvis de ikke kan repareres af vores DNA-reparationssystem – et system der uddybes senere i artiklen. Et eksempel på en defekt celle kan være en celle, der har været udsat for stress, blevet inficeret med et virus, eller på anden vis har erhvervet sig en mutation.

Kræft bryder celleligevægt

Under normale omstændigheder er produktion af nye celler og bortskaffelsen af gamle og defekte celler meget nøje reguleret for at kunne opretholde celleligevægt. Kræft er en genetisk sygdom, hvor flere forskellige mutationer opstår, og det giver enten cellen nyerhvervede funktioner eller tab af funktioner. Forandringen fra en normal celle til en kræftcelle sker i flere trin, hvor det kræver flere mutationer, før cellen får en fysiologisk ændring, der karakteriseres som kræft jf. figur 2. De voksende, muterede celler kan med deres nye egenskaber og fordele udkonkurrere de omkringliggende normale celler og med tiden udgøre en dominerende skare af genetisk ustabile celler. Denne genetiske ustabilitet øger tilbøjeligheden til at erhverve flere nye mutationer.

Selvom der er flere end 100 forskellige kræfttyper med flere tusinde forskellige slags mutationer, så mener forskerne, at der er syv forskellige, essentielle cellebiologiske ændringer, der leder til ondartet vækst. De fleste kræfttyper har flere af disse ændringer og disse vil beskrives i det følgende.

Under normale forhold eksisterer der en celle-til-celle-kommunikation, som er vigtig for at opretholde celleligevægt. Celle-til-celle-kommunikation kan foregå over både korte og lange distancer.

Figur 8. Eksempel på en celle, der under kopieringen af sit DNA erhverver sig en mutation, som bliver videreført til næste celle. En af de muterede celler kan erhverve sig endnu en mutation. Med det rette antal af mutationer kan det medføre, at cellen opfører sig som en kræftcelle.

Kommunikationen foregår ved, at en celle udsender særlige molekyler, som de andre celler opfatter, da de bindes til specielle receptorer på modtagercellens overflade. Mange kræftceller undgår celle-kommunikation fra andre celler.

1. Kræftceller er selvforsynende med vækstsignaler

Normale celler har brug for vækstsignaler, før de kan bevæge sig fra et hvilende stadie til et aktivt vækststadie. Normale celler kan ikke vokse og dele sig, uden at de har fået et vækststimulerende signal udefra. Kræftceller derimod synes at være mere uafhængige af eksterne vækstsignaler for at kunne vokse og dele sig. Når kræftcellerne er mindre afhængige af signaler fra det omkringliggende miljø, for at kunne vokse, er de heller ikke en del af sammenspillet mellem de forskellige celletyper i vævet, der sikrer vedligeholdelsen af ligevægten. Der findes en del gener, som er involveret i cellevækst, og i mange forskellige kræfttyper ses en overaktivitet af de gener, der fremmer cellevækst.

2. Kræftceller er ikke påvirkelige af vækstblokerende signaler

I et normalt væv findes både vækstfremmende signaler og vækstblokerende signaler. De vækstblokerende signaler spiller en vigtig rolle i at holde celler i et hvilende stadie for at sikre celleligevægt. En anden grund til at celler afholdes fra vækst og deling er, hvis cellen har DNA-skader. Her er det vigtigt, at kroppens DNA-reparationssystem får mulighed for at reparere DNA-skaden, så cellen ikke kopierer det ødelagte DNA under celledeling. For at en kræftcelle skal fortsætte med at dele sig, skal den ikke kun forsynes med vækstsignaler, men også undgå de vækstblokerende signaler. Kræftceller er i stand til at slukke for de vækstblokerende signaler. Denne egenskab er vigtig for kræftceller, da de kan fortsætte ind i mitosen og videredele sig på trods af de mange DNA-skader.

3. Kræftceller undgår kontakt-inhibering

En anden vigtig del af vækstkontrollen er kontakt-inhibering. En normal celle vil stoppe sin vækstproces, hvis den er for tæt på en anden celle. Kræftceller kan fortsætte med at vokse uafhængigt af de omkringliggende celler, upåvirket af kontakt-inhibering, hvis de har mutationer i de gener, der styrer kontakt-inhibering. Da normale celler stadig er påvirkede af denne kontakt-inhibering, vil de stoppe deres celledeling og vige tilbage for de voksende kræftceller.

4. Kræftceller undgår apoptose-stimulerende signaler

Hver celletype har en bestemt levetid, og når cellerne bliver gamle, er det tid til at lade nye celler komme til. Som tidligere nævnt spiller apoptosen, den programmerede celledød, en vigtig rolle i afskaffelsen af gamle celler. Denne mekanisme er anderledes end de vækstblokerende signaler, da apoptosen ikke lader cellen blive i et hvilende stadie, men sørger for at cellen dør. I mange kræfttyper er apoptose-funktionen gået tabt, og kræftceller kan fortsætte med at dele sig på trods af defekter og mutationer.

5. Kræftceller har ubegrænset evne til at dele sig

Hvis en celle kunne være selvforsynende i vækstsignaler, undgå de vækstblokerende signaler og apoptose, betyder det ikke, at den kan vokse og dele sig uendeligt. De fleste menneskeceller kan dele sig et vist antal gange (gennemsnit 50-70 celledelinger), før de holder op med at vokse – en tilstand der kaldes senescens. Det der bestemmer, om en celle fortsat kan dele sig, er dens telomerer. Telomererne er en gentagen basesekvens, som udgør kromosomernes ender. For hver gang en celle deler sig, forsvinder en lille del af telomeren (50-100 basepar). De fleste kræfttyper er i stand til at producere mere af enzymet telomerase, som laver flere af de gentagne basesekvenser på enden af kromosomet og derved øger kræftcellens levetid. Kræftceller undgår derved senescens.

6. Kræftceller får næring ved at skabe nye blodkar

Næring og oxygen transporteres gennem blodkar og tilfører cellen alt det, den behøver for at fungere, overleve og dele sig. Alle celler i kroppen ligger mindre end 100 mikrometer fra et blodkar. Under udvikling af organer dannes nye blodkar, så cellevævet kan få næring. Denne proces kaldes angiogenese (blodkardannelse). Når en kræftcelle fortsætter med at dele sig, vil den med tiden udgøre en tumor. Når en tumor vokser, vil mangel på ilt og næring og en naturlig vækstbarriere blive et problem. Vækstbarrieren opstår, når cellerne i tumoren ligger så tæt sammen, at især de celler, der ligger tættest i midten af tumoren, får svært ved at dele sig. Det er også disse celler, der har mindst tilførsel af næring og ilt. For at tumoren kan vokse videre, må enhver barriere overvindes, ved at kræftcellen tilegner sig en ny mutation. Mange kræftceller har mutationer, som giver en overproduktion af de gener, der er nødvendig for angiogenese, så nye blodkar kan dannes nær tumoren.

7. Kræftceller er i stand til at invadere væv og sprede sig gennem blod og lymfesystemet

En tumor, der bliver ved med at vokse, vil med tiden invadere det omkringliggende væv pga. dens forøgede størrelse og behov for næring og ilt. Tumoren betegnes da som ondartet. Med udgangspunkt i lungekræft kunne et eksempel på invasiv vækst være, at tumoren i lungen vokser så meget, at den bryder ud i lungehinden og derfra til brystvæggen. Her kan tumoren invadere musklerne eller nerverne, og kræften har dermed spredt sig.

Metastase er en anden proces, hvorved kræften kan sprede sig. I denne proces løsriver små klumper af kræftceller sig fra tumoren og invaderer blod- og lymfekarrene. Gennem disse kar transporteres kræftceller til andre væv, hvor de kan sætte sig fast og fortsætte med at vokse. På denne måde kan en primær tumor i et væv give anledning til en sekundær tumor i et andet væv som vist i figur 9. Omkring 90 % af de dødsfald, der er forårsaget af kræft, skyldes metastaser.

Opsummering

Basalt set er en kræftcelle en af kroppens egne celler, der har fået flere forskellige mutationer, som cellens DNA-reparationssystem ikke har kunnet reparere. Kræft er en fællesbetegnelse for en gruppe af sygdomme, der underinddeles efter deres specifikke celle- og vævstype. De forskellige celletyper har forskellige funktioner og opfører sig forskelligt fra hinanden. På samme måde vil de forskellige kræfttyper også have forskellige karakteristika. Derudover kan to kræftceller fra samme celletype, men som stammer fra to forskellige kloner have forskellige mutationer. Dette resulterer i, at der også er kræft-subtyper inden for samme organ eller væv.

På trods af de mange tusinde forskellige mutationer har de fleste kræfttyper samlet set nogle essentielle egenskaber, der gør, at de ikke længere er styret af den kontrol, der opretholder celleligevægt. Kræftceller erhverver normalt 4-5 samtidige forskellige mutationer, som giver dem nogle eller alle af de funktioner, der leder til en aggressiv vækst. Mutationerne, der enten giver nye funktioner eller tab af funktioner, kan lede til en vedvarende vækst. Mutationerne kan gøre kræftceller uafhængige af eksterne vækstsignaler, give dem en forlænget levetid og evnen til at danne nye blodkar for at få næring og ilt. Desuden kan nogle mutationer give dem evnen til at undgå apoptose- og vækstblokerende signaler og kontakt-inhibering.

Sidst men ikke mindst kan den aggressive vækst medføre invasiv vækst og metastase. Kræftcellerne kan derved sprede sig til resten af kroppen og fortsætte med at vokse og invadere omkringliggende væv. Dette vil virke ødelæggende for kroppen, efterhånden som mængden af kræftcellerne øges og spredes, da kroppens raske celler fortrænges, og deres funktion hindres. Dette leder ofte til organsvigt med døden til følge.

Hvordan muteres DNA?

I dette afsnit behandles dels de forskellige former for DNA-skader, der leder til mutation og dels de faktorer der kan lede til mutationer. DNA-reparationssystemet og de arvelige ændringer, som ikke skyldes en ændret DNA-sekvens, vil meget kort blive beskrevet.

Hver dag udsættes kroppen for mere end 500.000 forskellige DNA-skader. Bliver skaderne ikke repareret, kan de lede til mutationer. Disse skader kan skyldes ydre faktorer fra miljøet, men også indre faktorer såsom fejl-kopiering af DNA under celledeling. Mutationer kan være somatiske eller gonadale (sker i kønscellerne). Kun de gonadale mutationer føres videre fra forældre til børn, og det er derfor disse, der er årsag til arvelige sygdomme.

Vores DNA kan opfattes som en kode. Den måde, koden læses på, er afgørende for, hvordan vi fungerer og ser ud. Der er flere forskellige måder, hvorved der introduceres fejl i DNA, ligesom der er flere forskellige måder, man kan introducere fejl i en sætning.

De forskellige slags mutationer

Vores DNA består af baserne adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og thymin (T). En kombination af tre af disse baser kaldes et codon, som angiver koden for én af de 20 aminosyrer, kroppen bruger til at danne proteiner.

Sammensætningen af flere aminosyrer danner peptider (små kæder af aminosyrer) og proteiner (større kæder af aminosyrer). Der er forskellige former for mutationer, hvor nogle har en større betydning end andre. En ændret DNA-sekvens kan føre til en ændret aminosyresekvens. Dette kan derfor give en ændring i proteinets sekundære og tertiære struktur, hvorved funktionen af proteinet ændres eller ødelægges.

Figur 9. Metastase. Kræft kan sprede sig fra dens originale sted til et nyt sted i kroppen og fortsætte med at vokse og dele sig. Her ses, hvordan en muteret celle deler sig mere end normalt. Over tid udvikles en stor klump af muterede celler, der har en unormal form, som kaldes dysplasi. Dysplasi er typisk forstadier til kræft. Når kræften ikke er brudt gennem grænserne mellem de forskellige væv og stadig er lokaliseret til et sted i kroppen, kaldes det kræft in situ (latin: på samme sted). I andre tilfælde løsrives en kræftcelle fra dens originale klump af celler, transporteres med blodet og lymfesystemet og forplantes til et andet sted i kroppen. Herved opstår sekundær kræft, også kaldet metastase.

Af forskellige mutationer kan nævnes: punktmutationer, indsættelse og sletning af baser/basesekvenser, hvilket kan medføre rammeskiftsmutationer, og inversionsmutationer. Disse mutationer kan illustreres ved at tage udgangspunkt i en sætning som ”den grå kat var fed”. Da et codon består af tre aminosyrer, vil sætningen også bestå af ord med tre bogstaver.

Ved en punktmutation erstattes en base med en anden: