Kræftstamceller

I starten af det 20. århundrede var infektionssygdomme (sygdomme hvor bakterie-infektion er årsagen til sygdommen) ofte dødelige. Nu om dage er disse og en lang række andre sygdomme ofte relativt nemme at behandle, hvilket har medført en enorm forøgelse af den gennemsnitlige levealder i den vestlige verden. Denne forøgelse i levealder har gjort, at hjerte-/karsygdomme og kræft nu om dage er de sygdomme, som hvert år koster flest menneskeliv, idet disse sygdomme oftere opstår hos ældre personer. Mens der siden 1960’erne er sket store fremskridt i behandlingen af hjerte-/karsygdomme (ift. at den forventede levealder for en patient er steget med adskillige år), har den medicinske kræftbehandling haltet bagefter. Hver gang aviserne skriver, at der er sket et enormt fremskridt i behandlingen af en bestemt kræfttype, er dette fremskridt sjældent større, end at den gennemsnitlige levealder for denne type kræftpatienter er øget med et halvt år. Ydermere oplever mange kræftpatienter tilbagefald, efter de egentligt er erklæret “raske”. F.eks. er der for danske patienter med tyktarmskræft, hvor denne kræft har spredt sig til lymfeknuderne, kun 47 % i live fem år efter endt succesfuld behandling (hvor patienten blev “kureret”). Selvom den traditionelle kræftmodel, som er beskrevet i de første artikler i Mennesket på en DNA-mikrochip, forsøger at forklare dette fænomen, er det sandsynligt, at modellen ikke til fulde kan forklare den store kompleksitet af kræft. En ny teori, som forsøger at forklare årsagen til patient tilbagefald samt flere af kræftens karakteristika er Kræftstamcelleteorien, som vil blive introduceret i denne artikel.

Stamceller

Inden beskrivelsen af selve kræftstamcelleteorien er det relevant kort at forklare, hvad en stamcelle er. En stamcelle er en type celle, som besidder den egenskab, at den kan dele sig asymmetrisk. Dette vil sige, at den kan dele sig til nye stamceller, men også til andet mere differentieret celleafkom. Kroppens stamceller virker derfor som et lager af ”moderceller”, som kan opretholde kroppens cellepopulation (der dør hele tiden celler i vores krop af forskellige årsager, og det er derfor nødvendigt med tilførsel af nye, friske celler). I modsætning til alle kroppens andre celler er stamceller desuden i stand til at forlænge deres telomerer i enden af deres kromosomer vha. enzymet human telomerase revers transkriptase (hTERT). Telomererne er ikke-kodende DNA, som sidder i enden af hvert kromosom for at beskytte de rigtige gener. Ved alle celledelinger mister hvert kromosom nemlig et stykke af DNA’et, og uden telomererne ville dette stykke blive taget fra generne. Det vil efter et antal celledelinger medføre, at cellen ikke længere kan fungere. Cellen vil derpå undergå apoptose (programmeret celledød). Telomererne virker derfor som en slags ”bufferzone”, der bevirker, at en celle kan dele sig mange gange uden at påvirke generne. Vha. enzymet hTERT kan stamcellerne efter hver celledeling forlænge deres telomerer, således at deres gener er beskyttede. Stamcellen kan derfor i princippet leve uendeligt. Ydermere bør det nævnes, at stamceller er langsomt delende celler, og at de pga. deres hTERT-enzym ofte lever i mange år.

Det interessante ved kræftceller er, at de på nogle områder minder om stamceller. Bl.a. er det i mange typer kræft blevet påvist, at en subpopulation af kræftcellerne også er i stand til at producere hTERT, hvilket giver dem den egenskab, at de også kan leve uendeligt.

Kræftstamcelleteori

Ud over ovenstående observation (at nogle kræftceller kan producere hTERT) er det også blevet observeret, at metastaser (kræfttumorer der er udsprunget af ”den første tumor”) i den samme patient ofte har den samme komposition (cellesammensætning) som den oprindelige tumor. Tumorer består nemlig af mange forskellige undertyper af kræftceller, og ifølge den traditionelle kræftteori ville kompositionen af hver enkelt tumor være stærkt påvirket af, hvor tumoren befandt sig i kroppen. En tumor i lungen ville f.eks. have højere iltniveau og højere pH end en tumor i mavesækken, hvilket ville favorisere nogle typer af kræftceller frem for andre. Dette kaldes Cancer Darwinisme pga. den ”udvælgelse”, der sker, når vækstbetingelserne for en type celle er bedre end for en anden. Dog er det, som tidligere beskrevet, blevet oberveret, at kompositionen af metastaser beliggende forskellige steder i kroppen er slående identisk. Denne observerede homogenitet samt observationen af hTERT i kræftcellepopulationer har ledt frem til formuleringen af Kræftstamcelleteorien.

Figur 1. A) Den forventede sammensætning af en ny metastase udsprunget af den originale tumor. Denne metastase ville pga. Cancer Darwinisme have en markant anderledes sammensætning end den originale. B) Den observerede metastase har slående lighed med den originale tumor.

Ifølge kræftstamcelleteorien er det ikke tilfældigt, at tumorer udvikler forskellige undertyper af kræftceller, og at kompositionen er nogenlunde konstant for forskellige metastaser i samme patient. Teorien foreslår nemlig, at der eksisterer såkaldte kræftstamceller, som opretholder tumoren, ligesom stamceller opretholder organer og væv. Teorien sammenligner derfor en tumor med et dysfunktionelt organ, som har en meget heterogen (forskelligartet) cellesammensætning, og som opretholdes af en meget lille mængde kræftstamceller. Det er dog vigtigt at pointere, at ordet ”kræftstamceller” dækker over en celletype, som har flere karakteristika tilfælles med stamceller, men ikke at en ”kræftstamcelle” nødvendigvis er en type stamcelle. Derfor er der opstillet en definition på en kræftstamcelle, som bygger på tre egenskaber, der skal være opfyldt.

Definition af en kræftstamcelle

Kræftcellen skal være i stand til at starte tumorvækst, når den transplanteres ind i en mus med svækket immunsystem.
Kræftcellen skal have en bestemt, karakteristisk profil af overfladeproteiner.
En tumor startet af kræftcellen skal udvise fuld heterogenitet. Dvs. at den skal indeholde både andre kræftstamceller samt mere differentieret kræft-celleafkom.

Ifølge denne definition er det således kræftstamcellen, som besidder egenskaben at kunne metastasere. Det er endvidere observeret, at kræftceller, som opfylder ovenstående definition, er ikke-adhererende, hvilket vil sige, at de i modsætning til f.eks. hudceller ikke sætter sig fast i hinanden eller binder sig til overflader. Denne observation stemmer godt overens med evnen til at metastasere, da det netop kræver en celle, der let kan bevæge sig gennem blodbanen, og som kan starte en tumor et andet sted. I henhold til definitionen er det også relevant at bemærke, at mange af de overfladeproteiner, som er karakteristiske for kræftstamceller, også er karakteristiske for stamceller. Dette har været en af årsagerne til at ordet ”kræftstamcelle” er blevet benyttet.

Kræftstamcelleteoriens effekt

Kræftstamceller findes kun i meget små antal, f.eks. er det blevet vist, at kun 1 ud af 57.000 tyktarmskræftceller er i stand til at starte en ny tumor. Denne observation kunne være en del af forklaringen på, hvorfor så mange patienter får tilbagefald efter endt behandling. Når en patient får konstateret kræft, bliver det meste af tumoren ofte fjernet kirurgisk. Derefter får patienten kemoterapi, som primært angriber hurtigt-delende celler (ud over kræftceller er bl.a. hårceller også hurtigt-delende. Det er grunden til, at mange kræftpatienter mister håret). Kræftstamceller menes at være langsomt-delende celler, hvorfor disse ikke bliver nær så påvirkede af kemoterapien som de differentierede kræftceller (kræftstamcellerne er mere resistente). Når patienten bliver erklæret rask, har han/hun gennemgået adskillige medicinske prøver og scanninger. Men da kræftstamceller kun findes i et meget lille antal, er det umuligt, i både scanninger og i andre medicinske tests, at registrere det lille antal kræftceller. Hvis de tilbageblevne celler var normale kræftceller, ville disse have begrænset levetid, inden de mister deres telomerer og langsomt dør. Men hvis de tilbageblevne kræftceller er kræftstamceller, ville enkelte af disse celler være i stand til at opbygge en ny tumor. Som tidligere beskrevet observeres det netop, at mange patienter oplever tilbagefald et halvt til et helt år efter, de har gennemgået kemoterapi. Dette stemmer overens med, at kræftstamcellerne har brug for en periode, hvor de kan opbygge en ny tumor.

Hvilke celler bliver kræftstamceller?

Relationen mellem kræftstamceller og normale stamceller er endnu ikke klarlagt. Det er muligt, at disse to celletyper intet har med hinanden at gøre, men det er også tænkeligt, at kræftstamceller faktisk er stamceller, som pga. mutation er blevet til kræftstamceller. En sådan sammenhæng ville forklare både, hvorfor stamceller og kræftstamceller har mange ens overfladeproteiner, og hvorfor nogle kræftceller er i stand til at producere hTERT. Årsagen er, at stamcellerne i forvejen besidder disse egenskaber. Desuden kræver det ofte adskillige mutationer i både onkogener og tumor-suppressor gener for at en celle bliver til en kræftcelle, og denne proces kan ofte tage længere tid. Da en normal hudcelle eller tarmepitelcelle sjældent lever mere end få dage, er det næsten utænkeligt, at en sådan celle skulle kunne nå at anskaffe sig mange mutationer (f.eks. menes tarmkræft at skyldes over fem forskellige uafhængige mutationer). Alligevel er disse typer kræft nogle af de mest hyppige.

Stamceller befinder sig overalt i kroppen og i særdeleshed tæt på væv, hvor der er hyppigt behov for udskiftning af celler (f.eks. hud og tarm). Derfor er det tænkeligt, at stamcellerne pga. deres lange levetid netop lever så længe, at de er i stand til at akkumulere nok mutationer til at blive til kræftceller. Dette ville også forklare, hvorfor kræftstamceller er mere resistente over for kemoterapi. Det skyldes, at de allerede har stamcelleegenskaber og derfor er langsomt-delende og ikke bliver ramt af kemoterapi rettet imod ”normale” hurtigt-delende kræftceller.

Figur 2. A) Kræftudvikling ifølge den traditionelle kræftmodel. Hver kræftcelle deler sig i to identiske celler, som efter deling kan ophobe mutationer på egen hånd og ændre karakter. B) Kræftudvikling ifølge Kræftstamcelleteorien. Kræftstamcellerne er i stand til at dele sig i nye kræftstamceller og andre mere differentierede celler. Heterogniteten skyldes ikke alene nye mutationer.

Selvom kræftstamcelleteorien giver plausible forklaringer på flere af de observationer, der er gjort inden for kræftudvikling, skal det siges, at teorien hverken er be- eller afkræftet. Teorien er helt ny og derfor stadig under udvikling, men repræsenterer et af de helt nye og spændende felter inden for kræftforskningen. Hvis teorien skulle vise sig at holde stik, er det tænkeligt, at dette i fremtiden ville medføre store ændringer i kræftbehandlingen.

Kræftstamcelleteorien i perspektiv

Hvis kræftstamcelleteorien i fremtiden bliver bekræftet, kan teorien give helt nye muligheder inden for behandlingen af kræft. Fordi kræftstamcellerne efter denne teori er de ”rigtige syndere” i kræftudvikling, vil det derfor sandsynligvis blive målet at udrydde disse celler, når en patient behandles. Det vil derfor blive vigtigt at finde ny medicin, som specifikt rammer kræftstamcellerne, hvilket måske vil føre til nye behandlingsmetoder. Én måde at behandle på kunne være, sammen med den normale kemoterepi, at ordinere ekstra kemoterapi rettet specifikt mod kræftstamcellerne. I så fald ville det måske være muligt at dræbe alle kræftcellerne.

Figur 3. Farvning af kræftceller. Her er en kræftcelle, som udtrykker et af de karakteristiske ”kræftstamcelle” overfladeproteiner blevet farvet vha. antistoffer, som er bundet til et farvestof.

En endnu mere radikal behandlingsmetode, som ville være langt mindre ødelæggende for patienten, kunne være alene at dræbe kræftstamcellerne. En sådan behandling ville kun slå meget få kræftceller ihjel (måske kun 1 ud af 57.000, som det er foreslået, at forholdet mellem kræftstamceller og normale kræftceller er i en tumor), og resultatet af behandlingen ville ikke kunne ses på en scanning. Hvis alle kræftstamcellerne blev ramt af behandlingen, ville tumoren efter nogen tid muligvis langsomt skrumpe ind, da den ikke længere ville have nogen kræftstamceller til at opretholde sin vækst. De normale kræftceller ville netop miste deres telomerer efter nogle celledelinger og langsomt dø én efter én. Denne anden behandlingsmetode ville således undgå, at patienten skulle opereres. Patienten ville så undgå en meget uspecifik kemoterapi, som ville ramme alle kroppens hurtigt-delende celler.

Fordi kræftstamcelleteorien er helt ny, og fordi det er meget svært at isolere nok potentielle kræftstamceller, er der endnu ingen specifik strategi til, hvordan et kræftstamcelle-specifikt lægemiddel skal findes. Eksisterende screeningsmetoder kræver for mange celler til at give et pålideligt resultat, og pga. teoriens unge alder kendes der endnu ingen oplagte biologiske targets (mål) for nye lægemidler.

Derfor foregår der en del forskningsmæssigt arbejde med at udforske og underbygge teorien og forsøge at finde nye metoder, som kan give pålidelige resultater, når nye lægemidler testes.

Figur 4. A) Normal kemoterapi som slår hurtigt-delende kræftceller ihjel. Efter endt terapi opbygger kræftstamcellerne langsomt en ny tumor. B) Såfremt der gives normal kemoterapi og kræftstamcelle-specifik kemoterapi kan kræften måske helt kureres. C) Hvis der kun gives kræftstamcelle-specifik kemoterapi er det muligt, at tumoren langsomt vil svinde hen, og patienten vil blive kureret.

Disse metoder er bl.a. mere fintfølende screeningsforsøg, som skal kunne teste enorme mængder potentielle lægemidler på et meget lille antal celler.

Det er værd at huske, at kræft er en meget individuel sygdom, hvor en patients egne celler (som har denne persons unikke genetiske sammensætning) muterer og bliver til kræftceller. Det er derfor utrolig svært at finde et oplagt mål for nye lægemidler, da én patients kræft kan adskille sig markant fra en andens, selvom de er diagnosticeret med samme kræfttype. Dette komplicerer yderligere udviklingen af ny kræftmedicin (uanset om kræftstamcelleteorien gælder eller ej). Det vil komme til at tage mange år, inden det første kræftstamcelle-specifikke lægemiddel ville kunne komme på markedet.

Til sidst skal det nævnes, at kræftstamcelleteorien ikke er i modstrid med den traditionelle kræftmodel, men er en viderebygning, som fungerer som et ekstra lag af kompleksitet i kræftudvikling. Mange firmaer og forskere er allerede i gang med at undersøge teorien, og bliver den bekræftet, kan den bidrage til et større fremskridt i behandlingen af kræft. Teorien er stadig ikke bekræftet, men formår dog at give gode forklaringer på patienttilbagefald, tumorheterogenitet og kræftcellers evne til at ”leve uendeligt”. Derfor er teorien værd at udforske.