Optimering af lægemidlet

Figur 45. Illustrerer princippet bag et SAR studie. De funktionelle grupper i lægemidlet der muligvis er vigtig for binding til target er angivet og fire forskellige analoger til test om den givne funktionelle gruppe er vigtig for binding til target.

I den første analog er alkoholgrupperne blevet ændret til methylethere. Herved fjernes muligheden for, at hydrogenatomet kan være en HBD. Den første analog vil blive testet for aktivitet i target i en in vitro test, da det ikke er etisk forsvarligt at lave et dyreforsøg endnu. Hvis den første analog har en lavere aktivitet (højere IC₅₀) end det oprindelige molekyle, har alkoholgrupperne været vigtige for binding i target. Hvis aktiviteten for den første analog er den samme som eller højere (lavere IC₅₀) end den oprindelige struktur, er alkoholgrupperne ikke vigtige for binding til target.

I den anden analog, som er vist, er en aromatisk ring erstattet med en cyclohexan-ring. En aromatisk ring vil normalt indgå i Van der Waals interaktioner med target eller andre molekyler, mens en cyclohexan vil have sværere ved at danne Van der Waals interaktioner, fordi cyclohexan-ringen ikke har en flad struktur, som en aromatisk ring har, som ses. Analogen testes igen for aktivitet, og effekten af den aromatiske ring vs. cyclohexan-ringen vurderes.

Figur 46. I figuren ses den tredimensionelle forskel på en cyclohexan ring og en aromatisk ring. Hvor den aromatiske ring har en flad struktur, er cyclohexan ringen ujævn.

I den tredje analog er en carboxylsyre, udskiftet med en methylether. Carboxylsyrer der har afgivet en hydron kan lave ionbindinger, men kan også lave hydrogenbindinger via deres dobbeltbundede oxygenatom. Ved at fjerne muligheden for at lave en ionbinding, testes der hvorvidt det er nødvendigt for lægemidlets aktivitet at lave en ionbinding til target. Der kan stadig laves hydrogenbindinger, så ved at bruge en ester som testgruppe, sikrer man at det er én bindingstype man tester af gangen.

Den sidste analog, som er vist, er en test, der skal afgøre hvorvidt NH-gruppen laver en hydrogenbinding til target.

Ud over de viste ændringer i molekylet i figur 45, kan der også laves en del andre ændringer, hvor andre funktionelle grupper indsættes i molekylet. For alkener, er det ligesom med aromater, en god ide at teste en alkan (mættet kulbrinte) med samme længde som alkenen, da der er forskel på, hvor meget rotation der er i hhv. alkener og alkaner.

Optimeringsstrategier

Target binding
Rokering, forlængelse og udvidelse
Hvis et lægemiddel ikke har de rette interaktioner i target, bliver man nødt til at optimere strukturen, så lægemidlet passer helt perfekt ind i target. Optimering af et lægemiddel kan ske på flere forskellige måder, alt efter hvad problemet med bindingen er. Der kan fx være tale om, at en funktionel gruppe på lægemidlet sidder forskudt i forhold til en gruppe i target, så den nødvendige binding ikke kan finde sted.

Længden af kulbrinten, som vist i figur 49, kan varieres for at få den funktionelle gruppe i den rette position.

Den funktionelle gruppe kan også sidde et bestemt sted i molekylet/scaffoldet, så en interaktion ikke kan finde sted. Derfor bliver man muligvis nødt til at rykke placeringen af gruppen.

Figur 47. Illustration af hvordan et lægemiddels kulbrinte kan forlænges eller forkortes for at få den optimale binding til target.

Figur 48. Viser hvordan en funktionel gruppe siddende på en aromatisk ring kan flyttes, således at gruppen binder til det rigtige område i target.

Figur 49. Ved at indsætte en ekstra hydrofob gruppe i lægemidlet, bliver en hydrofob lomme udfyldt, hvilket giver et bedre lægemiddel.

Man kan også lave ringudvidelser, hvis en del af molekylet ikke præcist rammer sit bindingssted. Man kan altså rokere, forlænge og udvide sit molekyle, så det kommer til at passe helt perfekt ind i de lommer der findes i target.

Funktionelle grupper og ændring af disse

En anden måde hvorpå et lægemiddel kan forbedres, er ved at ændre de funktionelle grupper, molekylet allerede besidder. Der kan fx være tale om, at der i farmakoforen skal bruges en HBD til at lave en hydrogenbinding, fordi der er en HBA i et område i target, men lægemidlet kan kun lave ionbindinger. Den funktionelle gruppe skal således laves om, så den kan donere et hydrogenatom og derved lave en hydrogenbinding.

Figur 50. Der kan også laves udvidelser af ringsystemer så ringsystemet binder til de rigtige områder i target.

Bioisosterer
En tredje måde at ændre på lægemidlet er vha. det, der kaldes bioisosterer. Bioisosterer er funktionelle grupper, der kan erstatte andre funktionelle grupper, men den biologiske aktivitet og den overordnede tredimensionelle struktur bevares. I de tilfælde hvor bioisosterer er en løsning på problemet med lægemidlet, er det hverken placeringen af den funktionelle gruppe eller funktionaliteten af gruppen, der har været årsag til problemet. Sultoprid er en dopamin antagonist, som blev ændret, strukturen ses i figur 51. I sultoprid findes en amid, som minder om en peptidbinding, der let bliver nedbrudt i kroppen. Man kan i sultoprid ændre amiden til en pyrrol ring, således at den overordnede struktur af molekylet bibeholdes, og det stadig er muligt at lave en hydrogenbinding til target. Fordelen ved bioisosteren af sultoprid er, at der nu ikke er en gruppe i molekylet, der minder om en peptidbinding, og molekylet vil derfor blive langsommere nedbrudt i kroppen.

I figur 52 er der vist forskellige eksempler på bioisosterer for amider.

Estre bliver, som beskrevet tidligere, ofte nedbrudt eller ændret i metaboliske reaktioner. Hvis dette er et problem for lægemidlets aktivitet, kan det afhjælpes ved at ændre methylgruppen på esteren til en amin.

Absorption/oplsøselighed

Som nævnt tidligere er det meget vigtigt, at det nyudviklede lægemiddel har den rette opløselighed og polaritet for, at det kan absorberes. Også med henblik på absorption kan man optimere på strukturen af lægemidlet. Hvis molekylet er for polært (altså hydrofilt/vandelskende), vil det blive hurtigt udskilt i nyrerne, og det er derfor en god ide at skjule de polære grupper. Man kan skjule en alkohol ved at lave den om til en ester eller en ether.

Man kan skjule en carboxylsyre ved at lave den om til en ester eller amid, eller man kan lave primære og sekundære aminer om til amider eller tertiære aminer. Foruden at den polære gruppe bliver skjult, tilføjes der også en ekstra hydrofob del til molekylet, som overordnet gør strukturen af det mindre polært.

Det modsatte scenarium, hvor molekylet er for upolært, kan også ændres, så det bliver mere polært. Den nemme løsning på dette problem er at tilføre ekstra polære grupper til molekylet. Dette er selvfølgelig ikke altid muligt, eksempelvis fordi der på den måde måske vil blive tilføjet funktionelle grupper, der kan lave uønskede bindinger i target, eller fordi der bare ikke er plads til ekstra funktionelle grupper i molekylet. Hvis det ikke er muligt at indføre flere funktionelle grupper, kan det være muligt at ændre på de grupper, der allerede er til stede i molekylet. Det kan fx være en methylether, som kan ændres til en alkohol, eller der kan måske fjernes grupper, som gør dele af molekylet hydrofobt.

Det er vigtigt, at der er hydrofobe grupper rundt omkring i hele molekylet, da det ellers kun vil være den ene side af molekylet, der vil være hydrofob nok til at blive optaget over cellemembraner. Hvis de hydrofobe grupper ikke er fordelt ligeligt i molekylet, kan man risikere, at den ene del af molekylet sidder i membranen, mens den anden del af molekylet stikker ud af membranen. På den måde bliver molekylet fanget i membranen. Det kan være en god ide at variere størrelsen på de hydrofobe grupper, så de forlænges på den ene side og forkortes på den anden side af molekylet, således at de hydrofobe grupper er fordelt jævnt hele vejen rundt om molekylet.

Når et lægemiddels pKs kommer uden for det optimale område, pK_S = 6-9, er der stor sandsynlighed for, at det vil være for ioniseret, og derfor ikke vil kunne optages over cellemembraner. Hvis pKs er uden for det optimale område, skal man enten gemme funktionelle grupper, som er meget basiske eller meget sure, eller fjerne disse grupper. Man kan for eksempel gemme et basisk nitrogenatom inde i en heteroaromatisk ring.

Craig plot
I nogle tilfælde kan det være svært at vide, hvilke funktionelle grupper der skal ændres, eller hvad grupperne skal ændres til, for at øge aktiviteten af et lægemiddel. Et lægemiddel har nogle fysisk-kemiske egenskaber, som kan relateres til den biologiske aktivitet. Der er to fysisk-kemiske egenskaber, der er specielt vigtige i forhold til biologisk aktivitet. Den ene egenskab er hydrofobiciteten af molekylets funktionelle grupper, og den angives med det græske tegn pi, π. π > 0 angiver, at molekylet er hydrofobt, mens π < 0 angiver, at molekylet er hydrofilt. Den anden egenskab er, hvor elektrondonerende eller -tiltrækkende en aromatisk substitut er i lægemidlet. Denne egenskab angives med det græske tegn sigma, σ. Hvis σ > 0 betyder det, at den aromatiske substitut er elektrontiltrækkende, mens den aromatiske substitut er elektrondonerende, hvis σ < 0. Når π og σ indtegnes i et diagram for forskellige funktionelle grupper fremkommer det, der i farmakologien kaldes et craig plot. Ud fra et craig plot kan man danne sig et overblik over, hvilke funktionelle grupper man kan ændre de nuværende substituenter i et molekyle til, for fx at ændre hydrofobiciteten af molekylet. Figur 55 er et craig plot for aromatiske substituenter i para-stillingen. Para-stillingen for aromatiske ringe er beskrevet nærmere i artiklen ”Organisk kemi og lægemidler”. Et lægemiddel der har en t-butyl gruppe (ligger i 4. kvadrant i craig plottet), vil være meget hydrofobt grundet denne gruppe. Det kan være at molekylet er så hydrofobt at logP-værdien ligger over 5. Det er derfor nødvendigt at ændre på lægemidlets funktionelle grupper, så det bliver mindre hydrofobt. Man kan derfor bruge craig plottet til at se, hvilke grupper der er mindre hydrofobe en t-butyl. Gruppen Me (Methyl), har en lavere π-værdi end t-butyl og en udskiftning vil derfor gøre molekylet mindre hydrofobt, hvorved logP-værdien vil sænkes til under 5. Det kan nu være muligt at indtage lægemidlet oralt.

Topliss skema
Udover at orientere sig i et craig plot, kan det også være en god ide at bruge et Topliss skema. Et Topliss skema er et diagram, hvor den næste analog, der skal testes for aktivitet, er angivet, således at det giver en logisk rækkefølge ift. substitutternes π- og σ-værdier. For hver analog, der testes, er der tre mulige skæbner; analogen kan have højere, lavere eller samme aktivitet som det oprindelige molekyle. Alt efter hvilken grad af aktivitet analogen har, vælges næste analog ud fra forgreningen i skemaet. Der findes to forskellige Topliss skemaer. Det ene skema hører til aromatiske substituenter og er vist i figur 55, mens det andet skema hører til kulbrinte-sidekæder og er vist i figur 56.

Prodrugs

Prodrugs er lægemidler, der ikke har sin aktive kemiske struktur, når det indtages. Under sin vej gennem kroppen til target bliver strukturen ændret, og specielt i leveren vil stoffet blive udsat for modificering. Det vil herefter recirkulere i kroppen, såfremt det ikke udskilles, og eftersom lægemidlet nu er blevet ændret til den rigtige struktur, vil det have sin rette virkning. I designet af et prodrug er det derfor vigtigt at tage højde for, hvilke metaboliseringer der finder sted i lægemidlet. En af de funktionelle grupper, som let bliver metaboliseret, er estre. Et lægemiddel der indeholder en carboxylsyre bliver ikke særlig godt optaget henover tarmen. En god måde at sørge for at et lægemiddel indeholdende en carboxylsyre kan optages henover tarmen er ved at konvertere den til en ester, før den indtages. Esteren vil hurtigt blive lavet om til en carboxylsyre (eller en alkohol, alt efter hvilken funktionalitet der er ønsket), når lægemidlet kommer ind i blodbanen og leveren. Et eksempel på brugen af estre i prodrugs er salicylsyre, der er et smertestillende lægemiddel. Salicylsyre kan ikke indtages direkte, idet det giver blødninger i maven på grund af stoffets fenolgruppe. Hvis fenolgruppen gemmes væk via en ester, dannes acetylsalicylsyre. Acetylsalicylsyre giver ikke blødninger i maven, men er heller ikke smertestillende. Når acetylsalicylsyre er optaget over tarmene og befinder sig i blodbanen, vil det blive hydrolyseret til salicylsyre, som er smertestillende. Med denne strategi undgår man derfor at have salicylsyre i maven, samtidig med at det aktive lægemiddel findes i kroppen. Acetylsalicylsyre er et eksempel på et prodrug, hvor det aktive molekyle er en carboxylsyre, man ønsker dannet. I det smertestillende lægemiddel, Aspirin^® er det netop denne reaktion fra acetylsalicylsyre til salicylsyre, som udnyttes.

Et eksempel hvor det er en alkohol man skal have ud som det aktive stof, er lægemidlet valaciclovir, som benyttes mod herpesvirus. Valaciclovir bliver efter optag omdannet til aciclovir. Grunden til at det er nødvendigt at administrere valaciclovir i stedet for aciclovir, er grundet at aciclovir optages meget dårligt henover tarmen.