SAR (Structure-Activity Relationship) bruges i lægemiddeludvikling til at forstå, hvordan ændringer i et molekyles struktur påvirker dets biologiske aktivitet. Det handler om at identificere, hvilke funktionelle grupper der er nødvendige for at danne vigtige bindinger med target.
Eksempler på funktionelle grupper, der kan spiller en rolle i forbindelse med binding til target, inkluderer:
Et SAR-studie analyserer, hvordan ændringer i grupper som alkohol (OH), aminer (NH2), carboxylsyrer (COOH) og aromatiske ringe påvirker lægemidlets evne til at binde sig til target og fremkalde den ønskede effekt. For eksempel, hvis en alkoholgruppe fjernes og aktiviteten reduceres, betyder det, at gruppen er vigtig for bindingen. Hvis en aromatisk ring udskiftes med en cyclohexan-ring, og aktiviteten falder, kan det indikere, at Van der Waals-interaktionerne fra den aromatiske ring er nødvendige for effektiv binding. Figur 30 illustrerer disse et lægemiddel og de grupper der kan være vigtige for bindingen, samt analoger, hvor disse grupper er fjernet eller erstattet.
Forskellen opstår, fordi den aromatiske ring kan danne stærkere hydrofobe interaktioner, pi-stabling og Van der Waals-interaktioner. Aromatiske ringe har en flad struktur, der muliggør stabile bindinger. Når den udskiftes med en cyclohexanring, fjernes de flade interaktioner og reduceres Van der Waals-kontakter, hvilket svækker bindingen og kan mindske aktiviteten.
Figur 31. I figuren ses den tredimensionelle forskel på en cyclohexan ring og en aromatisk ring. Hvor den aromatiske ring har en flad struktur, er cyclohexan ringen ujævn.
Hvis et lægemiddel ikke har de rette interaktioner med sit target, selvom det indeholder de korrekte funktionelle grupper, kan strukturen optimeres. Optimeringen kan foretages på forskellige måder afhængigt af bindingens problem:
Disse optimeringsteknikker gør det muligt at rokere, forlænge og udvide molekylet uden nødvendigvis at tilføje nye funktionelle grupper, så det passer bedre ind i de specifikke lommer i targetmolekylet. Jo bedre et lægemiddel binder til sit target, desto stærkere vil den biologiske effekt være.
Figur 32. Forlængelse eller forkortelse af carbonkæde for at få den optimale binding til target.
Figur 33. Hvordan en funktionel gruppe siddende på en aromatisk ring kan flyttes, således at gruppen binder til det rigtige område i target.
Figur 35. Udvidelse af ringsystemer, så ringsystemet binder til de rigtige områder i target.
En måde at forbedre et lægemiddel på er ved at ændre de funktionelle grupper, som molekylet allerede har. Hvis et lægemiddel har en funktionel gruppe, der gør det muligt at danne ionbindinger, men ikke hydrogenbindinger, kan man ændre gruppen til f.eks. en HBD (hydrogenbinding donor), så molekylet bliver i stand til at danne hydrogenbindinger med sit target. Dette kan være relevant, hvis lægemidlet skal binde sig til et target, der har en HBA (hydrogenbinding acceptor).
Bioisosterer er funktionelle grupper, der kan erstatte andre funktionelle grupper, men stadig bevare lægemidlets biologiske aktivitet og tredimensionelle struktur. Det betyder, at man kan ændre et molekyle uden at ændre på, hvordan det virker i kroppen. Et eksempel på dette er sultoprid, som er en dopamin-antagonist, se figur 35. I sultoprid er der en amidgruppe, der ligner en peptidbinding, som hurtigt bliver nedbrudt i kroppen. For at gøre lægemidlet mere stabilt kan man erstatte amidet med en pyrrolring, som har en lignende struktur. På den måde bevares lægemidlets funktion, men det nedbrydes langsommere i kroppen. I figur 36 er der vist forskellige eksempler på bioisosterer for amider.
Figur 36. Lægemidlet Sultaprid og dets bioisoster.
Figur 37. Viser forskellige bioisosterer for en amid.
Estere nedbrydes ofte hurtigt i kroppen, hvilket kan være et problem, hvis det påvirker lægemidlets virkning. En måde at løse dette på er ved at ændre en methylgruppe på esteren til en aminogruppe, se figur 37. Denne ændring kan gøre lægemidlet mere stabilt og sikre en længerevarende effekt i kroppen.
Figur 38. Bioisoster for ester
For at optimere et lægemiddel er det afgørende at justere molekylets polaritet og opløselighed, da disse faktorer påvirker dets absorption i kroppen.
Et molekyle, der er for polært (hydrofilt), vil nemt kunne opløses i kroppens vandige miljø, men vil hurtigt blive udskilt via nyrerne. For at undgå dette kan man skjule polære grupper, f.eks. ved at omdanne en alkohol til en ester eller ether, hvilket gør molekylet mindre vandopløseligt og dermed lettere at optage gennem cellemembraner. Omvendt kan et for upolært molekyle have svært ved at blive opløst i vandige miljøer og potentielt sidde fast i cellemembraner. En løsning kan være at tilføje polære grupper, men dette kan medføre uønskede interaktioner forskellige steder i kroppen. I stedet kan man modificere eksisterende grupper, såsom at ændre methylether til alkohol eller fjerne hydrofobe dele.
Det er desuden vigtigt at huske:
Jævn fordeling af hydrofobe grupper
At have de hydrofobe grupper fordelt jævnt på molekylet sikrer effektiv optagelse gennem cellemembraner. Hvis disse grupper er ulige fordelt, risikerer man, at molekylet bliver fanget i membranen og derfor aldrig når sit target.
pKa-værdien bør være mellem 6 og 9
Hvis pKa er uden for dette interval, kan man skjule funktionelle grupper, som basisk nitrogen eller carboxylsyre, eller omdanne dem til amider eller estere. Dette både skjuler de polære grupper og gør molekylet lettere at optage.
Samlet set handler det om at finjustere molekylets struktur for at sikre, at det kan absorberes effektivt og nå sin målstruktur i kroppen.
Det kan være svært at vide, hvilke funktionelle grupper der skal ændres, eller hvad grupperne skal ændres til, for at øge aktiviteten af et lægemiddel. Et lægemiddel har nogle fysisk-kemiske egenskaber, som kan relateres til den biologiske aktivitet. Der er to fysisk-kemiske egenskaber, der er specielt vigtige i forhold til biologisk aktivitet:
Hydrofobiciteten af molekylets funktionelle grupper (π).
Hvor elektrondonerende eller -tiltrækkende en aromatisk substitut er i lægemidlet (σ)
Figur 39. Craig plot med positive og negative værdier for σ og π i para-stillingen i en aromatisk ring.
π og σ kan indtegnes i et diagram for forskellige funktionelle grupper, kaldt et craig plot. Ud fra et craig plot kan man danne sig et overblik over, hvilke funktionelle grupper man kan ændre de nuværende substituenter i et molekyle til, for fx at ændre hydrofobiciteten af molekylet. Figur 38 viser et craig plot for aromatiske substituenter i para-stillingen.
Start med et lægemiddel med en t-butylgruppe. Denne gruppe gør molekylet meget hydrofobt og svært at optage i kroppen (høj logP-værdi, se Lipinskis regel af 5).
Molekylet bliver lettere at opløse i vand og lettere at optage i kroppen.
Udover at bruge et Craig-plot kan et Topliss-skema være nyttigt. Skemaet viser den næste analog, der skal testes for aktivitet, baseret på substitutternes π- og σ-værdier. For hver analog er der tre mulige udfald: højere, lavere eller samme aktivitet som det oprindelige molekyle. Den næste analog vælges ud fra aktivitetens grad. Der findes to Topliss-skemaer: ét for aromatiske substituenter (figur 39) og ét for carbon-sidekæder (figur 40).
Figur 40. Topliss skema for aromatiske substituenter. L = Lavere aktivitet, S = Samme aktivitet, H = Højere aktivitet.
Figur 41. Topliss skema for alifatiske substituenter. L = Lavere aktivitet, S = Samme aktivitet, H = Højere aktivitet.
Visse funktionelle grupper, som estre, amider og methylgrupper, er særligt udsatte for metabolisme i kroppen. Dette fører til hurtig udskillelse via nyrerne og en kort halveringstid. En metode til at beskytte disse grupper mod metabolisme er ved at indføre sterisk hindring, hvor en kemisk gruppe placeres tæt på den udsatte funktionelle gruppe, så metaboliseringsenzymer ikke kan nå den. Alternativt kan de udsatte grupper fjernes eller erstattes med bioisosterer.
I visse tilfælde kan et lægemiddel have en for lang halveringstid i kroppen. Dette er gældende for fentanyl, et bedøvelsesmiddel brugt under operationer. Ved at fjerne en aromatisk ringe og indesætte to estre, fås lægemidlet remifentanil, se figur 41. Denne ændring betyder, at stoffet nedbrydes hurtigt i blodet og dermed giver en kortere virkning, hvilket er nyttigt til kortvarige operationer.
Et andet eksempel er atracurium, som er et “self-destruct” lægemiddel, se figur 42. Det er stabilt i mavesyren, men nedbrydes i blodet, hvor pH er mere neutral eller basisk, hvilket stopper dets virkning. Dette gør det velegnet til intravenøs administration, hvor doseringen kan justeres, og patienten kan vågne op hurtigt efter operationen.
Figur 42. Fentanyl og remifentanil er bedøvelsesmidler. Remifentanil har en kortere virkning, da det indeholder to estergrupper, som hurtigt nedbrydes i blodet.
Figur 43. Self-destruct lægemidlet atracurium går i stykker, når det kommer ind i blodbanen grundet blodets pH-værdi.
Prodrugs er lægemidler, der ikke har deres aktive kemiske struktur, når de indtages. Strukturen for disse lægemidler vil dog blive ændret på deres vej gennem kroppen, før de når target. Specielt i leveren vil stoffet blive udsat for metabolisk modificering. Efter denne proces recirkulerer stoffet i kroppen, såfremt det ikke udskilles, og da lægemidlet nu har fået sin aktive form, vil det udøve sin tilsigtede virkning.
Prodrugs udvikles for at forbedre lægemidlers optagelse, fordeling, metabolisme og udskillelse (ADME):
I designet af et prodrug er det vigtigt at tage højde for, hvilke metaboliseringer der finder sted i kroppen. En af de funktionelle grupper, som let bliver metaboliseret, er estre. Et lægemiddel, der indeholder en carboxylsyre, bliver ikke særlig godt optaget over tarmen. En metode til at forbedre optagelsen er at konvertere carboxylsyren til en ester, før lægemidlet indtages. Esteren hydrolyseres hurtigt tilbage til en carboxylsyre eller en alkohol, når lægemidlet kommer ind i blodbanen og leveren.
Acetylsalicylsyre (Aspirin®)
Salicylsyre er et smertestillende lægemiddel, men kan give blødninger i maven pga. dets fenolgruppe. Ved at omdanne det til en ester (acetylsalicylsyre) undgås dette problem (figur 43). Acetylsalicylsyre er ikke smertestillende i sig selv, men hydrolyseres i blodbanen til salicylsyre, der har den ønskede virkning.
Figur 44. Det smertestillende lægemiddel Aspirin®.
Valaciclovir
Bruges mod herpesvirus og omdannes efter optagelse til aciclovir. Aciclovir optages dårligt over tarmen, men valaciclovir har bedre optagelse og omdannes derefter til den aktive form (figur 44).
Figur 45. Valaciclovir er et prodrug der omdannes til det aktive stof aciclovir og aminosyren valin.
