Topliss skema
Udover at bruge et Craig-plot kan et Topliss-skema være nyttigt. Skemaet viser den næste analog, der skal testes for aktivitet, baseret på substitutternes π- og σ-værdier. For hver analog er der tre mulige udfald: højere, lavere eller samme aktivitet som det oprindelige molekyle. Den næste analog vælges ud fra aktivitetens grad. Der findes to Topliss-skemaer: ét for aromatiske substituenter (figur 39) og ét for carbon-sidekæder (figur 40).
Metabolisme
Visse funktionelle grupper, som estre, amider og methylgrupper, er særligt udsatte for metabolisme i kroppen. Dette fører til hurtig udskillelse via nyrerne og en kort halveringstid. En metode til at beskytte disse grupper mod metabolisme er ved at indføre sterisk hindring, hvor en kemisk gruppe placeres tæt på den udsatte funktionelle gruppe, så metaboliseringsenzymer ikke kan nå den. Alternativt kan de udsatte grupper fjernes eller erstattes med bioisosterer.
I visse tilfælde kan et lægemiddel have en for lang halveringstid i kroppen. Dette er gældende for fentanyl, et bedøvelsesmiddel brugt under operationer. Ved at fjerne en aromatisk ringe og indesætte to estre, fås lægemidlet remifentanil, se figur 41. Denne ændring betyder, at stoffet nedbrydes hurtigt i blodet og dermed giver en kortere virkning, hvilket er nyttigt til kortvarige operationer.
Et andet eksempel er atracurium, som er et “self-destruct” lægemiddel, se figur 42. Det er stabilt i mavesyren, men nedbrydes i blodet, hvor pH er mere neutral eller basisk, hvilket stopper dets virkning. Dette gør det velegnet til intravenøs administration, hvor doseringen kan justeres, og patienten kan vågne op hurtigt efter operationen.
Prodrugs
Prodrugs er lægemidler, der ikke har deres aktive kemiske struktur, når de indtages. Strukturen for disse lægemidler vil dog blive ændret på deres vej gennem kroppen, før de når target. Specielt i leveren vil stoffet blive udsat for metabolisk modificering. Efter denne proces recirkulerer stoffet i kroppen, såfremt det ikke udskilles, og da lægemidlet nu har fået sin aktive form, vil det udøve sin tilsigtede virkning.
Hvorfor anvendes prodrugs?
Prodrugs udvikles for at forbedre lægemidlers optagelse, fordeling, metabolisme og udskillelse (ADME):
- Nogle aktive stoffer har dårlig opløselighed eller optagelse i tarmen. Et prodrug kan designes til bedre optagelse.
- Ved at aktivere stoffet først på det ønskede sted i kroppen kan bivirkninger reduceres.
- Langsommere frigivelse af det aktive stof kan give en længere virkning.