Organisk kemi og lægemidler

Figur 13. Edderkop modellen med en krop, også kaldet et scaffold, i midten, med ben fordelt rundt omkring med funktionelle grupper påsat.

Figur 14. Forskellige scaffolds med R-grupper der kan varieres, så molekylet passer ind i target.

Figur 15. Bindingsdannende elektroner i henholdsvis metan, ammoniak og vand, samt ledige elektronpar for ammoniak og vand.

Intermolekylære bindinger

Elektronegativitet og ionbindinger
De forskellige atomer i Det Periodiske System har forskellig elektronegativitet (EN). Elektronegativitet er et mål for et atoms evne til at trække elektroner hen til sig selv gennem en binding til et andet atom. Hvis to atomer, der er bundet til hinanden, har en elektronegativitet, der er tæt på hinanden, fx et hydrogenatom bundet til et carbonatom, vil der ikke være nogle af atomerne, der vil være elektronegative nok til at kunne trække elektronerne i bindingen hen til sig selv. Derfor vil der ikke være en stor forskydning af ladninger igennem bindingen. Man siger derfor, at elektronerne er ligeligt fordelt gennem bindingen, og bindingen er derfor kovalent. En kovalent binding mellem et carbonatom og et hydrogenatom er upolær, idet der kun er en lille forskel på atomernes elektronegativitet. Hvis der til gengæld er en meget stor forskel i elektronegativitet mellem to bundne atomer, en forskel på over to enheder, vil der ikke længere være tale om en kovalent binding. Dette skyldes, at elektronerne i en sådan situation vil være trukket helt over på det ene af atomerne i bindingen. Et eksempel er NaCl, som har en forskel i elektronegativitet 2,1 enheder. En binding mellem Na og Cl kaldes en ionbinding. En ionbinding er ikke en kovalent binding dannet af to elektroner, men består i stedet for af to modsat ladede ioner. Ionbindinger er de stærkeste af de intermolekylære bindingstyper, men de bliver svagere, des længere væk de to ladede molekyler kommer fra hinanden. Idet ionbindingerne er de stærkeste bindinger, er de ofte også de første, der bliver dannet, når et lægemiddel skal binde til sit target. Dette kan være med til at trække lægemidlet ind i den rette position.

Figur 16. Illustration af en ionbinding mellem en negativt ladet carboxylsyre og en positivt ladet amin. 

Figur 17. Illustration af hvordan Van der Waals kræfter opstår.

Hydrogenbindinger
Hydrogenbindinger forekommer mellem to molekyler, hvoraf det ene er et elektronrigt atom, såsom oxygen eller nitrogen, der har et overskydende ledigt elektronpar, som kan donere elektronerne til et elektronfattigt hydrogen. Et elektronfattigt hydrogen er et hydrogenatom, der er bundet til et mere elektronegativt atom end det selv, og derfor vil dette atom trække elektronerne, fra den intramolekylære binding med hydrogenatomet, over mod sig selv. Hydrogenatomet bliver nu lettere positivt ladet og der vil opstå en binding mellem et lettere positivt ladet og et lettere negativt ladet atom. Et molekyle med sådan et hydrogenatom kaldes for en hydrogenbindingsdonor (HBD), fordi det kan donere sit hydrogenatom. Det elektronrige atom kaldes for en hydrogenbindingsacceptor (HBA), fordi det kan acceptere et hydrogenatom fra et andet molekyle. Disse to forkortelser vil blive brugt i resten af materialet.

Figur 18. Figuren viser en hydrogenbinding mellem en alkohol i et lægemiddet og en amin i target.

Hydrofobe interaktioner
Et lægemiddel der har et hydrofobt område, kan fx være en aromatisk ring, er vandafskyende i netop dette område. Eftersom de hydrofobe områder er vandafskyende, vil disse områder meget gerne ligge tæt på andre vandafskyende områder i target. Når der sker en interaktion mellem to vandafskyende molekyler, dannes en hydrofob interaktion mellem molekylerne.

Molekyler, der hovedsageligt indeholder carbon og hydrogen, er meget hydrofobe/upolære og kan ikke blandes med vand, ligesom olie og vand ikke kan blandes med hinanden. Disse molekyler er meget mere opløselige i hydrofobe opløsninger, og man siger, at de er fedtopløselige. Funktionelle grupper, der indeholder oxygen eller nitrogen, kan lave hydrogenbindinger. Idet disse grupper kan lave hydrogenbindinger, kan vandmolekyler pakke sig rundt om grupperne via en masse hydrogenbindinger. Molekyler, der indeholder funktionelle grupper med nitrogen og oxygen, vil derfor være polære/hydrofile i området, hvor gruppen sidder og vand kan derfor pakke sig rundt om de funktionelle grupper.

Figur 19. Figuren viser hvordan vand kan interagere med både lægemidlets og targets bindingsgrupper. Ved fjernelse af vand kan der nu ske en binding mellem lægemidlet og target.

Organisk kemi

Som tidligere nævnt kan carbonatomer danne kovalente bindinger til hinanden, og på den måde danne lange kæder. Hvis man forestiller sig to, tre, fire eller flere carbonatomer sat sammen i en lige kæde, har man det, man kalder en alkan, se figur 20. Hvis man erstatter to bindinger til to hydrogenatomer med endnu en binding mellem to carbonatomer, får man en dobbeltbinding et sted i kæden, og molekylet kaldes nu for en alken. Hvis man erstatter endnu to hydrogenatomer med en ekstra binding samme sted som den forrige binding, så der nu er en trippelbinding mellem to carbonatomer i kæden, fås det man kalder en alkyn. Disse molekyler kaldes for carbonhydrider eller kulbrinter. Når der hverken er en dobbelt- eller en trippelbinding tilstede i kæden, siger man, at carbonhydriden er mættet. Alkaner er derfor mættede, mens både alkener og alkyner er umættede. På figur 20 ses desuden en stregformel for både alkanen, alkenen og alkynen. Stregformler aflæses således at hvert knæk angiver et carbonatom og én streg der fører mellem hvert knæk angiver én binding. Til hvert carbonatom skal der være fire bindinger, og hvis ikke der er fire streger ud fra et knæk, skal resten af bindingerne være til hydrogenatomer. Eksempelvis er knækkene i alkanen lig med CH₂.

Isomeri (forgreninger og ringsystemer)

carbonhydrider behøver ikke kun være helt lige kæder. De kan også være forgrenede, hvilket kaldes for isomeri. Dette betyder, at en kæde, der fx består af fire carbonatomer, ikke behøver være en kæde, der er fire carbonatomer lang. Dvs. at de to molekyler har det samme antal carbon- og hydrogenatomer, men at de er arrangeret forskelligt, så det giver forskellige opbygninger af molekylerne.

Udover at carbonhydrider kan være forgrenede, kan de også danne ringe. Der kan dannes ringe med mange forskellige antal carbonatomer. De mest normale størrelser af ringe, består af enten fem eller seks carbonatomer, fordi de er mest stabile i deres opbygning. I disse ringe kan der også laves dobbelt- og trippelbindinger, hvor dobbeltbindinger er langt det mest sete. Hvis der er tre dobbeltbindinger i en seks-leddet ring, kaldes denne for en aromat. Navnet stammer fra 1800-tallet, da man fandt aromater, når man udvandt ekstrakter fra planter der duftede (havde aroma). Til en aromatisk ring, kan der være bundet forskellige grupper, hvilket kaldes sidegrupper. En aromatisk ring kan have disse sidegrupper bundet på forskellige positioner. En aromat kan være substitueret i ortho-, meta- og para-stillingen i forhold til en sidegruppe. Ortho-stillingen er den position, der sidder lige ved siden af sidegruppen, meta-stillingen er den position, der befinder sig to carbonatomer væk, og para-stillingen er den position, der sidder tre carbonatomer væk eller lige over for sidegruppen, se figur 22.

Stereokemi

Udover bindingsinteraktioner mellem lægemiddel og target, er det vigtigt at holde for øje at den tredimensionelle struktur af lægemidlet kan volde problemer i forbindelse med binding. Et berømt eksempel er udviklingen af det aktive stof i lykkepillen, Citalopram, som vil blive beskrevet senere.

Stereokemi er den del af kemien, der beskæftiger sig med den tredimensionelle struktur af et molekyle. Der er flere former for stereokemi, fx cis-trans isomeri og spejlbilledisomeri. Her vil spejlbilledeisomeri kort blive beskrevet, da dette er yderst vigtigt for virkningen af lægemidler.

Et carbonatom laver som tidligere nævnt altid fire bindinger. Hvis der ikke er nogle dobbelt- eller trippelbindinger tilstede, vil et carbonatom danne en tetrahedral struktur.

Figur 20. Tilførsel af ekstra bindinger til en carbonhydrid.

Figur 21. Uforgrenet butan vist til venstre og forgrenet isobutan/2-methylpropan vist til højre. Disse molekyler er to forskellige isomerer med samme molekylformel: C4H10.

Figur 22. Forskellige størrelser af ringe, samt en aromatisk ring indeholdende tre dobbeltbindinger. Substitutionsmønsteret for aromater med ortho(o)-, meta(m)- og para(p)-substitution er angivet. Desuden er duftstoffet i vanilje illustreret, som indeholder er aromatisk ring.

Det danske firma Lundbeck udviklede i 1989 et antidepressivt lægemiddel, som de kaldte for Citalopram. Citalopram har et enkelt stereocenter, som er angivet med en stjerne i figur 26, og citalopram er derfor et chiralt molekyle med to enantiomerer. Citalopram blev i første omgang markedsført som en blanding bestående af 50% af den ene enantiomer og 50% af den anden enantiomer, en racemisk blanding. Senere fandt Lundbeck ud af at det faktisk kun var den ene enantiomer der var ansvarlig for binding til target og dermed den biologiske virkning, nemlig (S)-(+)-citalopram. Lundbeck begyndte i stedet for at sælge denne ene enantiomer i den rene form, og kaldte nu i stedet lægemidlet for escitalopram. Resultatet af ændringen fra en racemisk blanding, hvor halvdelen af indholdet ikke var aktivt til et lægemiddel hvor alt indholdsstof er aktivt, er et lægemiddel der er langt mere potent og der derfor skal en lavere dosis til for at give den ønskede effekt. At have et mere potent stof er et vigtigt aspekt i lægemiddeludvikling, idet det er med til at mindske antallet og størrelsesordenen af uønskede bivirkninger.

Figur 23. Denne figur illustrerer hvordan to tilsyneladende ens strukturer ikke passer ned i den samme form (enzymet). Uanset hvordan man prøver at dreje strukturen til venstre, vil det aldrig kunne komme til at passe ned i formen.

Hvis der på carbonatomet er bundet fire forskellige atomer, kaldes carbonatomet for et stereocenter (markeres med en *), og molekylet er typisk chiralt. Dette betyder, at et spejlbillede af molekylet vil være lige så lidt identisk, som dine to hænder er identiske. Uanset hvor mange gange du vender og drejer dine hænder, vil de aldrig kunne være fuldstændig ens, da de er spejlvendte i forhold til hinanden. Dine hænder er derfor stereoisomerer af hinanden. Det er præcis det samme med chirale molekyler. De vil aldrig være identiske. Man kan bestemme om et molekyle er chiralt, ved at tegne et symmetriplan igennem midten af molekylet. Symmetriplanet tegnes således, at to halvdele af et molekyle, der kan være identisk, kommer på hver sin side af planet. Hvis de to sider er forskellige, er molekylet chiralt, men hvis der ikke kan tegnes et symmetriplan, er molekylet achiralt. Hvis man tegner et symmetriplan hele vejen igennem en ske, vil man se at begge sider er ens. Hvis man tegner et symmetriplan gennem sin hånd, uanset hvilken vej planet vender, vil man aldrig kunne få de to sider til at være ens, og hånden er derfor chiral.

Figur 24. Tetrahedral struktur af et carbonatom med fire forskellige grupper bundet til.

Alle enzymer og receptorer i kroppen har tilpasset sig efter hvilke isomerer af deres substrater, der fandtes i naturen. Eksempelvis er alle aminosyrer den samme isomer (lige bortset fra glycin, der ikke har noget stereocenter), og alle de enzymer, der skal nedbryde proteiner til aminosyrer, kan kun genkende denne ene isomere form. Det er derfor vigtigt i udviklingen af nye lægemidler at tænke på hvilken stereokemi, der er i molekylet. Man skal være opmærksom på, at hvis det molekyle, man designer, ligner fx en aminosyre, så skal det have den rette stereokemi.

Hvis det viser sig, at et potentielt lægemiddel ikke har nogen virkning i kroppen, behøver det ikke være fordi, den generelle struktur af lægemidlet er forkert. Det kan blot være, at molekylet ikke passer ind i target, fordi stereokemien ikke stemmer overens med de bindingsområder der er i target.

Figur 25. Figuren viser en hånd og en ske, hvorigennem et spejl er illustreret. Det kan ses at skeen er ens på begge sider af spejlet og hånden ikke er ens på begge sider af spejlet, og derfor er skeen ikke chiral og hånden er chiral. Denne teori kan overføres til kemisk molekyler, som illustreret til højre i figuren for to simple molekyler.