Organisk kemi og lægemidler

For at udvikle effektive lægemidler er det afgørende at forstå det biologiske target, som lægemidlet skal interagere med. Targets er ofte proteiner, såsom enzymer eller receptorer, der spiller en central rolle i sygdomsmekanismer. Ved at kende de specifikke aminosyrer, der er involveret i bindingen mellem target og lægemiddel, kan denne viden anvendes til at designe lægemidler med høj specificitet og effektivitet.

En vigtig del af denne proces er valget af den rette grundstruktur og de rette funktionelle grupper i lægemidlets struktur. Disse grupper skal optimeres, så de kan danne de nødvendige kemiske interaktioner, såsom hydrogenbindinger, ionbindinger og hydrofobe interaktioner, med target. På denne måde kan lægemidlets affinitet og selektivitet forbedres, hvilket øger dets terapeutiske effekt og reducerer risikoen for bivirkninger.

Farmakofor og scaffold

  • Scaffold: Grundstruktur, som danner udgangspunkt for udvikling af et lægemidlet.
  • Farmakofor: De funktionelle grupper i et lægemiddel, som er essentielle for dets aktivitet.

Farmakofor og scaffold kan illustres lidt ligesom en edderkop, se figur 10. Ved udvikling af et lægemiddel vælges først et scaffold – en lille grundstruktur med flere mulige bindingssteder for funktionelle grupper (R-grupper), se figur 11. Disse grupper sikrer optimal interaktion med target. Scaffoldet fungerer som en central enhed, hvorpå sidegrupper tilføjes baseret på deres evne til at danne intermolekylære bindinger med target. Disse bindinger adskiller sig fra de intramolekylære (kovalente) bindinger, der holder selve lægemidlets struktur sammen. De intermolekylære bindingstyper, som er afgørende for lægemidlets virkning, vil blive gennemgået herunder.

Figur 10. Edderkop modellen med en krop, også kaldet et scaffold, i midten, med ben fordelt rundt omkring med funktionelle grupper påsat.

 

Figur 11. Forskellige scaffolds med R-grupper der kan varieres, så molekylet passer ind i target.

 

Hvorfor binder atomer sig overhovedet sammen?

Atomer binder sig til hinanden, fordi de gerne vil ligne en af ædelgasserne (oktetreglen).

 

Hvorfor vil atomer gerne ligne en ædelgas?

Atomer stræber efter at opnå en stabil elektronkonfiguration som ædelgasserne, fordi dette gør dem mere stabile. For at opnå denne stabilitet indgår de kemiske bindinger, så de kan opfylde oktetreglen.

Hvorfor laver carbon fire bindinger?

Carbon har fire valenselektroner. For at opfylde oktetreglen har det brug for fire ekstra elektroner, hvilket det kan opnå ved at danne fire bindinger til andre atomer.

Kan carbon danne dobbelt- eller trippelbindinger?

Ja, carbon kan danne dobbelt- og trippelbindinger. Dette sker, når et andet atom donerer mere end én elektron, hvilket gør det muligt for carbon at opnå sin stabile oktet med færre partnere.

Hvordan påvirker valenselektroner antallet af bindinger?

Hvis et atom har fem valenselektroner (fx nitrogen), mangler det tre elektroner for at opnå otte elektroner i sin yderste skal. Derfor kan det danne tre bindinger til andre atomer. Hvis et atom har seks valenselektroner (fx oxygen), kan det danne to bindinger.

Hvad kaldes de elektroner, der ikke indgår i bindinger?

Disse elektroner kaldes ledige elektronpar (eller lone pairs) og vises ofte som to prikker i forbindelse med atomet.

Bindinger

Der findes overordnet to forskellige typer bindinger, intra- og intermolekylære bindinger.

Der findes fire forskellige intermolekylære bindinger, herunder Ionbindinger, Hydrogenbindinger, Dipol-dipol interaktioner og Van der Walls interaktioner, som alle binder til andre molekyler med forskellig styrke. De intermolekylære bindinger mellem et lægemiddel og dets target er særligt vigtige i lægeudviklingsprocessen. I tabel 1 kan der findes et overblik over de forskellige bindinger.

Tabel 1: Typer af intra- og intermolekylære bindinger, samt deres bindingsstyrke. 

  Type Styrke 
 Intramolekylære Kovalent binding 200 – 450 kJ/mol
 Intermolekylære Ionbinding 20 – 40 kJ/mol
Hydrogenbinding 10-30 kJ/mol
Dipol-dipol interaktion 5-25 kJ/mol
Van der Waals interaktion 2-4 kJ/mol

 

Krig: Hvilke bindinger er stærkest?

Polaritet

Polaritet i molekyler refererer til fordelingen af elektrisk ladning i et molekyle, som kan påvirke, hvordan molekylet interagerer med andre stoffer. Denne polaritet afhænger primært af forskellen i elektronegativitet mellem de atomer, der er bundet i molekylet, samt hvordan disse atomer er arrangeret. I figur 12 kan elektronegativiteten for de forskellige atomer i det periodiske system findes. Afhængig af forskellen i elektronegativitet dannes forskellige bindinger, som gennemgås herunder. Se desuden tabel 2 for et overblik.

  • Upolære bindinger: Når to atomer med næsten samme elektronegativitet binder sig sammen (differens <0,5), deler de elektronerne relativt ligeligt. Et eksempel på en sådan binding er mellem to hydrogenatomer (H-H), hvilket resulterer i en upolær kovalent binding. Molekyler som olie, der består af lange kæder af kulstof (C) og hydrogen (H), har generelt upolære bindinger.

  • Polære bindinger: Hvis forskellen i elektronegativitet mellem to atomer er lidt større (0,5-2,0), vil elektronerne blive trukket lidt mere mod det mere elektronegative atom. Et godt eksempel på en polær kovalent binding er mellem oxygen og hydrogen i et vandmolekyle (H₂O). Den elektronegative forskel resulterer i, at oxygen trækker elektronerne mere mod sig, hvilket skaber en positiv ladning på hydrogenatomerne og en negativ ladning på oxygenatomet.

  • Ionbindinger: Når forskellen i elektronegativitet er meget stor (>2), vil et af atomerne trække elektronerne helt til sig, hvilket resulterer i en ionbinding. Et eksempel er natriumchlorid (NaCl), hvor natrium (Na) afgiver en elektron til chlorine (Cl), og de danner ioner (Na⁺ og Cl⁻). I sådanne tilfælde er der ikke tale om en kovalent binding, men om en ionbinding, en væsentlig svagere binding, som vil brydes i en vandig opløsning.

Molekylers polaritet i relation til lægemidler:

Molekyler kan have både polære og upolære bindinger, og det er balancen mellem disse, der bestemmer, om et molekyle overordnet set er polært eller upolært. Molekyler, der primært består af kulstof og hydrogen, vil ofte være upolære, mens molekyler med mange oxygen- eller nitrogenatomer vil være mere polære. Desuden påvirker molekylets struktur også polariteten.

Når man designer et lægemiddel, er polariteten meget vigtig, især ved oral administration. Lægemidlet skal være polært nok til at kunne opløses i det vandige miljø i kroppen, men også upolært nok til at krydse cellemembraner og nå blodbanen. Hvis et molekyle er for polært, kan det have svært ved at passere cellemembranen, mens et for upolært molekyle kan have svært ved at opløses i vandige omgivelser, hvilket kan forhindre effektiv absorption i kroppen. Læs mere om cellemembraner og absorption af lægemidler under “Lægemidlets vej gennem kroppen”.

 

Figur 12. Elektronegativiteten for de forskellige atomer i det periodiske system. 

 

Tabel 2: Sammenhæng mellem elektronegativitet og polaritet. 

Elektronegativitet Polaritet
<0,5 Upolær
0,5 – 2,0 Polær
>2,0 Ionbinding

 

Intermolekylære bindinger

Ionbindinger

En ionbinding består af to modsat ladede ioner, fx Na⁺ og Cl⁻, som tiltrækkes af elektrostatisk kraft (figur 13). Ionbindinger er de stærkeste af de intermolekylære bindingstyper, men de bliver svagere, jo længere væk de ladede ioner kommer fra hinanden. Da ionbindinger er de stærkeste, er de ofte de første, der dannes, når et lægemiddel binder sig til sit target, hvilket kan hjælpe med at trække lægemidlet ind i den rette position.

 

Figur 13. Illustration af en ionbinding mellem en negativt ladet carboxylsyre og en positivt ladet amin. 

 

Van der Waals interaktion

Van der Waals-interaktioner, også kaldet London-bindinger, opstår i de hydrofobe dele af molekyler. Disse kræfter skyldes, at selv i molekylers neutrale og upolære områder vil der altid være en midlertidig ladningsforskydning på grund af de forskellige atomers elektronegativitet (figur 14). Dette skaber svage, midlertidige dipoler i molekylet. Når et lægemiddel og et target har modsatrettede ladningsforskydninger, kan de tiltrækkes af hinanden og danne en Van der Waals-interaktion. Selvom disse interaktioner er svage, spiller de en vigtig rolle i molekylers samspil og stabilisering.

Figur 14. Illustration af hvordan Van der Waals kræfter opstår.

 

Hydrogenbindinger

Hydrogenbindinger forekommer mellem to molekyler, hvor det ene molekyle har et elektronrigt atom, som oxygen eller nitrogen, der har et overskydende ledigt elektronpar og kan donere elektroner til et elektronfattigt hydrogenatom. Et elektronfattigt hydrogenatom er et hydrogenatom, bundet til et mere elektronegativt atom, som trækker elektronerne i bindingen mod sig selv, hvilket gør hydrogenatomet lettere positivt ladet. Denne positive ladning gør, at hydrogenatomet kan danne en binding med et elektronrigt atom i et andet molekyle (figur 15). Molekylet med det elektronfattige hydrogenatom kaldes en hydrogenbindingsdonor (HBD), da det donerer sit hydrogenatom, mens det elektronrige atom kaldes en hydrogenbindingsacceptor (HBA), da det accepterer et hydrogenatom. Funktionelle grupper som alkoholer (-OH) og aminer (-NH₂) fungerer som både donorer og acceptorer af hydrogenbindinger, da de indeholder både et elektronfattigt hydrogenatom og et elektronrigt atom som oxygen eller nitrogen.

Figur 15. Figuren viser en hydrogenbinding mellem en alkohol i et lægemiddet og en amin i target.

 

Dipol-dipol-interaktioner

Dipol-dipol-interaktioner opstår mellem molekyler, der har permanente dipoler, hvor der er en ulig fordeling af elektrisk ladning. Dette betyder, at molekylet har en positiv ende og en negativ ende, og disse poler tiltrækker hinanden. Den positive ende af et molekyle tiltrækker den negative ende af et andet molekyle, hvilket skaber en svag binding mellem dem.

I forhold til lægemidler kan dipol-dipol-interaktioner påvirke, hvordan et lægemiddel binder sig til dets target, da polære lægemidler kan danne disse interaktioner med polære dele af receptorer eller enzymer. Dette kan øge lægemidlets affinitet og selektivitet for dets target.

Isomeri

Isomeri beskriver forbindelser med samme kemiske formel, men forskellig opbygning, hvilket giver dem unikke fysiske og kemiske egenskaber. Organiske molekyler kan være forgrenede, som kan ses i figur 16, danne ringsystemer eller indeholde dobbeltbindinger, der kan resultere i cis-trans-isomeri.

Cis-trans-isomerer opstår, når to grupper sidder på samme side (cis) eller på hver sin side (trans) af en dobbeltbinding. Trans-isomerer har ofte højere smeltepunkter, da de er mere symmetriske og pakkes bedre i en krystalstruktur, mens cis-isomerer kan være mere polære.

Ringsystemer findes i mange forskellige størrelser men typisk med fem eller seks carbonatomer, da disse er mest stabile. Aromatiske forbindelser består af en seks-leddet ring med tre konjugerede dobbeltbindinger. Navnet “aromat” stammer fra 1800-tallet, hvor disse forbindelser blev udvundet fra duftende planteekstrakter.

En aromatisk ring kan have forskellige sidegrupper bundet i bestemte positioner:

  • Ortho (o-): Sidegruppen sidder direkte ved siden af en anden substituent.
  • Meta (m-): Sidegruppen sidder to carbonatomer væk.
  • Para (p-): Sidegruppen sidder tre carbonatomer væk eller lige overfor den anden substituent.

Se figur 17 for illustration af ortho-, meta- og para-substitution, samt andre ringsystemer.

Figur 16. Uforgrenet butan vist til venstre og forgrenet isobutan/2-methylpropan vist til højre. Disse molekyler er to forskellige isomerer med samme molekylformel: C4H10.

 

Figur 17. Forskellige størrelser af ringe, samt en aromatisk ring indeholdende tre dobbeltbindinger. Substitutionsmønsteret for aromater med ortho(o)-, meta(m)- og para(p)-substitution er angivet. Desuden er duftstoffet i vanilje illustreret, som indeholder er aromatisk ring.

 

Spejlbilledisomeri

Stereokemi er den del af kemien, der beskæftiger sig med den tredimensionelle struktur af et molekyle. Der er flere former for stereokemi, fx cis-trans isomeri og spejlbilledisomeri. Her vil spejlbilledeisomeri kort blive beskrevet, da dette er yderst vigtigt for virkningen af lægemidler.

Hvis et carbonatom er bundet til fire forskellige atomer, kaldes det et stereocenter, og molekylet er ofte chiralt (se figur 18). Dette betyder, at et spejlbillede af molekylet ikke er identisk med det oprindelige, ligesom dine hænder ikke er ens. Molekylet er achiral, hvis der er et symmetriplan, der deler det i ens sider, som med en ske (se illustration i figur 19).

Enzymer og receptorer i kroppen er tilpasset de isomerer af deres substrater, der findes i naturen. For eksempel er alle aminosyrer (undtagen glycin) den samme isomer, og de enzymer, der nedbryder proteiner til aminosyrer, kan kun genkende denne form. Derfor er det vigtigt at tage højde for stereokemi i lægemiddeldesign. Hvis et lægemiddel ikke virker, kan det skyldes, at stereokemien ikke passer til targetets bindingssted, selvom den generelle struktur er korrekt (se figur 20)

Eksempel fra industrien: Citalopram

Det danske firma Lundbeck udviklede i 1989 et antidepressivt lægemiddel, som de kaldte for Citalopram. Citalopram har et enkelt stereocenter, som er angivet med en stjerne i figur 26, og citalopram er derfor et chiralt molekyle med to enantiomerer. Citalopram blev i første omgang markedsført som en blanding bestående af 50% af den ene enantiomer og 50% af den anden enantiomer, en racemisk blanding. Senere fandt Lundbeck ud af at det faktisk kun var den ene enantiomer der var ansvarlig for binding til target og dermed den biologiske virkning, nemlig (S)-(+)-citalopram. Lundbeck begyndte i stedet for at sælge denne ene enantiomer i den rene form, og kaldte nu i stedet lægemidlet for escitalopram. Resultatet af ændringen fra en racemisk blanding, hvor halvdelen af indholdet ikke var aktivt til et lægemiddel hvor alt indholdsstof er aktivt, er et lægemiddel der er langt mere potent og der derfor skal en lavere dosis til for at give den ønskede effekt. At have et mere potent stof er et vigtigt aspekt i lægemiddeludvikling, idet det er med til at mindske antallet og størrelsesordenen af uønskede bivirkninger.

Figur 18. Tetrahedral struktur af et carbonatom med fire forskellige grupper bundet til.

 

Figur 19. Figuren viser en hånd og en ske, hvor et symmetriplan er tegnet gennem midten. Skeen er ens på begge sider og derfor achiral, mens hånden ikke er ens på begge sider og dermed chiral. Denne teori kan overføres til kemiske molekyler, som vist til højre i figuren.

 

Figur 20. Figuren viser, hvordan to tilsyneladende ens strukturer aldrig kan passe i den samme form, uanset hvordan de drejes.