Bakteriofagterapi

Denne underside om bakteriofagterapi udgør fjerde del af teorien for Biotech Academys materiale om Bakterier, Vira og Antibiotikaresistens.

Kan virus kurere sygdomme? Det lyder selvmodsigende, for som bekendt er vira årsag til en lang række af sygdomme, f.eks. forkølelse, lungebetændelse og AIDS. Det er dog langt fra så selvmodsigende, for faktisk formerer nogle vira sig ved at trænge ind i bakterier og slå dem ihjel. Denne egenskab hos vira forskes der i at udnytte til bekæmpelse af sygdomsfremkaldende bakterier. Metoden kaldes bakteriofagterapi, og navnet stammer fra en type af vira, som kaldes bakteriofager (Græsk: phagos, ”en der spiser” dvs. bakteriofag betyder en ”bakteriespiser”). Som navnet antyder, slår bakteriofager bakterier ihjel ved at ”spise” dem, og det er denne egenskab, der udnyttes i bakteriofagterapi.

 

Figur 12. Opbygningen af en bakteriofag. En bakteriofag er strukturelt set opbygget af et hoved og en hale. Hovedet består af en proteinkapsel, hvori virussens DNA findes. Halen består udelukkende af proteiner.

 

Man har længe kendt til bakteriofagers bakteriedræbende egenskaber, og ideen om bakteriofagterapi stammer tilbage fra før antibiotika blev opdaget. Metoden blev hurtigt ”glemt” med opdagelsen af penicillin, for man mente, at man nu havde fundet et vidundermiddel mod bakterieinfektioner. Bakteriofagterapi er dog blevet anvendt af Sovjetunionen under 2. verdenskrig til behandling af sårede soldater, men under forhold, der i dag ikke vil blive godkendt til behandling. Interessen for metoden er nu blevet genoptaget, eftersom multiresistente bakterier er blevet et stigende problem i samfundet. Hvis bakteriofagterapi kan udvikles og anvendes i praksis, vil det kunne være et godt alternativ til antibiotikabehandling.

Figur 13. Den lytiske cyklus. 1) Bakteriofagen binder til bakterien. 2) Bakteriofagens DNA trænger ind i bakteriecellen. 3) Bakteriecellens DNA ødelægges. 4) Bakteriofagens DNA kopieres og ”oversættes” til nye bakteriofagproteiner 5) Nye bakteriofager dannes 6) Cellemembranen lyserer og bakteriofager frigives.


Bakteriofager og den lytiske cyklus

Der findes forskellige typer af bakteriofager, ligesom der findes forskellige typer af bakterier og viruspartikler, der er årsag til forskellige sygdomme. Ens for alle bakteriofager er, at de slår bakterier ihjel via en proces, som kaldes den lytiske cyklus. I denne proces kopierer bakteriofagen sig selv inde i bakterien ved at overtage bakteriens funktioner. Efter at have kopieret sig selv tilstrækkelig mange gange, får bakterien værtscellen til at lysere, hvilket betyder at den springer og derved ødelægges (dødeligt). Den lytiske cyklus kan opdeles i seks forskellige trin (figur 13):

  1. Bakteriofagen binder til bakterien: Bakteriofager er meget værtsspecifikke, dvs. de angriber typisk kun én bestemt type af bakterier. Bakteriofagerne kan genkende disse bakterier vha. proteiner på bakteriens cellemembran, som bakteriofagen kan binde til. Dette sker ved kontakt mellem bakteriofagens hale og et af bakteriens overfladeproteiner. Man kan tænke på bindingen som en nøgle-i-lås situation. Det er kun hvis bakteriofagens hale (”nøglen”) passer til et af proteinerne på bakteriens cellemembran (”låsen”), at bakteriofagen kan binde sig fast og inficere bakterien.
  2. Bakteriofagens DNA trænger ind i bakteriecellen: DNA’et overføres gennem bakteriofagens hale, der som en sprøjte indfører bakteriofagens DNA ind i bakteriecellen.
  3. Bakteriecellens DNA ødelægges: Bakteriens DNA bliver ødelagt af bakteriofagen, så bakterien ikke længere kan udføre sine funktioner. Dette bevirker, at bakteriofagen opnår fuld kontrol over bakteriecellen.
  4. Bakteriofagens DNA kopieres og ”oversættes” til nye bakteriofagproteiner: Bakteriofagens DNA koder for nye proteiner (bakteriofaghoveder og -haler) samt nyt DNA. Disse kopieres nu ved hjælp af enzymer og ribosomer fra bakteriecellen, så der laves nye ”hoveder”, ”haler” og DNA til nye bakteriofager.
  5. Nye bakteriofager dannes: Nye bakteriofager dannes ud fra de nydannede proteiner, dvs. ”hovederne” og ”halerne”. Disse fyldes med stykker af bakteriofagens DNA.
  6. Cellemembranen lyserer og bakteriofager frigives: De nye bakteriofager får bakteriecellen til at lysere (cellemembranen opløses), og de nydannede bakteriofager frigives til omgivelserne. De frigivne bakteriofager kan nu angribe en ny værtscelle i nærheden, og cyklussen starter forfra.

Anvendelse af bakteriofagterapi – fordele og ulemper

Da bakteriofager dræber bakterieceller, siges de at have antibakterielle virkninger. Derfor har man længe haft en teori om, at man kan anvende virus til at bekæmpe sygdomme, der skyldes bakterieinfektioner. Ideen bag teorien er simpel: Ved at give patienten en dosis af bakteriofager, kan man slå de sygdomsfremkaldende bakterier ihjel. At udføre dette i praksis er dog knap så simpelt, da der skal tages højde for en masse faktorer.

For det første er bakteriofager en virus, og derfor registreres de som fremmede af kroppens immunsystem. Immunsystemet er kroppens eget forsvar, der forsøger at bekæmpe fremmede organismer, f.eks. bakterier og vira. Bekæmpelse af infektioner varetages af de hvide blodlegemer (en bestemt type celle), som findes i blodbanen. Derfor vil bakteriofager i blodet medføre, at de hvide blodlegemer aktiveres og fjerner bakteriofagerne fra kroppen. Derfor kan man ikke sprøjte bakteriofager direkte ind i blodbanen, og brugen af dem begrænses til f.eks. oral indtagelse eller lokalt på udvendige sår.
Et af de andre problemer ved brugen af bakteriofagterapi i praksis er deres specifikke virkning. En bakterie kan godt være modtagelig over for mange forskellige bakteriofager, mens en bakteriofag typisk kun kan angribe én bestemt bakterie. En bakteriofag vil derfor kun dræbe bakterier, hvis de matcher hinanden (nøgle-i-lås situationen), hvorfor det kan det være svært at give den rigtige medicin. Behandling med den forkerte type bakteriofag vil ikke have nogen effekt på sygdommen. Det betyder, at det kan være nødvendigt at tage en bakterieprøve fra patienten og dyrke dem i laboratoriet sammen med bakteriofagen for at se, om de overhovedet matcher hinanden. Man kan ved sådan en prøve se, om bakteriofagen har den ønskede effekt, og først derefter kan man gå videre med medicinering. Denne proces forlænger behandlingen af patienten og kan dermed være et problem, hvis en akut sygdomssituation opstår.

 

Alternativt kan man behandle patienten med en blanding af forskellige bakteriofager for at øge chancen for et match mellem en bakteriofag og den sygdomsfremkaldende bakterie. Da bakteriofager er en virus, kræver de en vært for at formere sig, og derfor vil de bakteriofager, som ikke matcher til bakteriens proteiner hurtigt blive udskilt. Bakteriofagernes høje specificitet har også en række fordele. Den høje specificitet, dvs. at bakteriofagen kun binder til og trænger ind i én bestemt bakterie forhindrer, at kroppens gavnlige bakterier dræbes. De gavnlige bakterier findes hovedsagligt i menneskets tarmsystem, og de er især vigtige for at undgå bakterieinfektioner og holde maven sund og rask (se artiklen probiotika). Dette sker ved, at de gavnlige bakterier udkonkurrerer de sygdomsfremkaldende ved at optage plads i tarmen og spise al den næring, der er tilgængelig. Herved mindskes de sygdomsfremkaldende bakteriers mulighed for at overleve og skabe infektion i tarmen.

Figur 14. De probiotiske bakterier (blå) udkonkurrerer de sygdomsfremkaldende (røde) ved at spise næring og optage al pladsen i tarmen.

 

Når man behandler med antibiotika, især bredspektret antibiotika, risikerer man, at de gavnlige bakterier også slås ihjel, hvilket skaber ubalance i mave-tarm-kanalen. Denne ubalance betyder, at de skadelige bakterier får bedre overlevelsesmuligheder, og dermed øges risikoen for bakterieinfektioner i tarmen.

En anden fordel ved bakteriofager er, at de på kort tid mangedobler sig selv på infektionsstedet i kroppen. Når bakteriofagen angriber en vært og gennemgår den lytiske cyklus, vil nydannede bakteriofager frigives på infektionsstedet (se punkt 6 i figur 13) og angribe nærliggende bakterieceller. Så længe der er værter til stede, dvs. bakterier som bakteriofagen kan angribe, vil frigivne bakteriofager kunne gennemgå den lytiske cyklus og dræbe alle de andre bakterier. Når alle værter er slået ihjel, vil bakteriofagerne ikke længere kunne formere sig, og herefter kan kroppen udskille de resterende bakteriofager vha. immunforsvaret og nyrerne. I kontrast til dette, vil antibiotika ikke nødvendigvis samle sig omkring infektionsstedet, da det løbende vil blive nedbrudt af leveren og udskilt fra kroppen via urinen. Derfor vil længerevarende antibiotikabehandlinger ofte være nødvendige, før alle skadelige bakterier er uskadeliggjort, og risikoen for resistens øges derfor markant.


Bakteriofagresistens

Bakterier kan udvikle resistens over for bakteriofager, ligesom de kan udvikle resistens over for antibiotika.

I den forbindelse er det en fordel, at bakteriofagerne har en meget høj specificitet. Bakterieceller kan være modtagelige over for mange typer af bakteriofager på en gang, og da der i naturen findes en meget bred variation af bakteriofagarter, vil udvikling af resistens ikke have de store konsekvenser. Faktisk er bakteriofager den mikroorganisme med højest biodiversitet, dvs. at der findes forskellige arter overalt i naturen. Alene i jorden findes omkring 100 mio. (100.000.000) bakteriofager pr. gram jord. Grundet den høje biodiversitet af bakteriofager synes det derfor nemmere at overkomme bakteriofagresistens, da man “bare” kan behandle med en anden type af bakteriofager, hvis der opstår resistens. Det synes usandsynligt at en bakterie vil være resistent overfor alle bakteriofager på en gang.

I dag bruger man endnu ikke bakteriofagterapi til behandling af bakterieinfektioner, da effekten ikke er videnskabelig anerkendt og gennemtestet. Der er stadig lang vej, førend bakteriofagterapi vil være et alternativ til antibiotika. Interessen for forskning i emnet er øget de seneste år i takt med, at anvendelsen af store mængder antibiotika har skabt resistensproblemer. Derfor er der håb om, at bakteriofagterapi i fremtiden vil komplementere antibiotikabehandling til bakterieinfektioner og derved sikre, at effekten af de eksisterende antibiotika kan opretholdes over længere tid.


Vigtigt at huske:

  • Bakteriofager er en type af virus, der formerer sig selv ved at trænge ind i bakterier og slå dem ihjel.
  • Bakteriofagterapi forsøger at udnytte bakteriofagernes bakteriedræbende egenskaber til at bekæmpe infektionssygdomme forårsaget af bakterier.
  • Fordelene ved bakteriofagterapi er, at bakteriofager mangedobler sig på infektionsstedet, samt at de har en høj specificitet, sådan at de gavnlige bakterier i tarmen ikke slås ihjel.
  • Ulempen ved bakteriofagterapi er, at de bekæmpes af kroppens immunforsvar, idet de kategoriseres som fremmede organismer, hvis de kommer i kontakt med blodet
  • Bakterier kan blive resistente over for bakteriofager, ligesom det er tilfældet med antibiotika. Bakteriofagresistens synes dog nemmere at overkomme, fordi de er meget specificerede, samt at biodiversiteten af bakteriofagarter er meget stor.
  • Bakteriofagterapi er endnu ikke videnskabeligt anerkendt og gennemtestet og anvendes derfor ikke i praksis endnu.