Antibiotikaresistens

Denne underside om antibiotikaresistens udgør anden del af teorien for Biotech Academys materiale om Bakterier, Vira og Antibiotikaresistens.

Når vi i dag bliver syge pga. af en bakterieinfektion, kan vi i langt de fleste tilfælde hurtigt blive raske ved at tage antibiotika (bakteriedræbende stoffer). Men så nemt har det ikke altid været. Før antibiotika blev opdaget, risikerede personer med et svagt immunforsvar at dø af simple infektioner, såsom diarre og lungebetændelse, fordi immunforsvaret alene ikke kunne bekæmpe de skadelige bakterier. Dette sammenstillet med dårlig hygiejne var skyld i, at rigtig mange mennesker mistede livet pga. bakterieinfektioner.

Det første antibiotikum blev opdaget tilbage i 1928 af læge og forsker Alexander Fleming. Hans opdagelse var et rent tilfælde, fordi han forsøgte at gro bakterier i en petriskål i forbindelse med et andet forsøg, men da han lod låget på petriskålen værende åbent, blev pladen forurenet med en svamp. I stedet for at smide petriskålen ud, opdagede han, at svampen slog hans bakterier ihjel. Svampen viste sig at være en Penicillium svamp, som udskiller stoffet penicillin. I dag er penicillin det mest kendte antibiotikum, og opdagelsen i 1928 blev banebrydende inden for lægevidenskaben, idet man nu havde et effektivt middel mod bakterieinfektioner. Siden hen er der kommet mange forskellige typer antibiotika på markedet, men desværre har bakterierne også udviklet sig. Flere og flere bakterier er gået hen og blevet resistente, dvs. modstandsdygtige, overfor forskellige typer af antibiotika. Det betyder, at vi ikke længere kan slå disse bakterier ihjel med vores sædvanlige medicin. Hvis denne udvikling fortsætter i samme grad som ses i dag, kan vi risikere, at vi igen står i en situation, hvor vi ikke kan behandle simple bakterielle infektioner. I det følgende gennemgås hvordan antibiotika virker, hvordan bakterier udvikler resistens, og hvilke konsekvenser det måtte have.

Antibiotika og dets virkninger

Et antibiotikum er et bakteriedræbende stof, som ofte fremstilles af medicinalvirksomheder. Men faktisk er antibiotika ikke et menneskeskabt fænomen. I naturen findes en lang række mikroorganismer, især bakterier og svampe, som producerer antibiotika for at slå konkurrerende organismer ihjel. I naturlige miljøer foregår der en konstant kamp mellem forskellige mikroorganismer, hvor det gælder om at få mest mulig næring og plads til at formere sig. Nogle bakterier forsøger at vinde denne kamp ved at vokse og formere sig hurtigt. Disse bakterier kommer derfor hurtigt i overtal i forhold til deres konkurrenter. Andre bakterier forsøger at slå de andre organismer ihjel ved at udskille antibiotika (figur 4).

Når de andre organismer er døde, får de bakterier som producerer antibiotika rig mulighed for at formere sig, og de skal ikke dele næringskilder med andre mikroorganismer. Antibiotika bliver altså et slags våben, som mikroorganismerne kan bruge i kampen om overlevelse og formering.

Figur 4. Figuren viser, hvordan en antibiotikaproducerende bakterie (rød) har en fordel i kampen mod andre bakterier (blå). Ved at udskille antibiotika kan den røde bakterie slå alle de blå bakterier ihjel og dele sig til mange nye røde bakterier.

Men antibiotika er også et slags våben for os mennesker i kampen mod sygdomsfremkaldende bakterier. Fordelen ved at bruge antibiotika til behandling af bakterieinfektioner hos dyr og mennesker er, at de fleste antibiotika ikke er giftige for kroppens egne celler, men derimod kun påvirker bakterierne. Dette skyldes, at der er store forskelle på opbygningen af bakterie- og dyreceller, og at de processer og strukturer som antibiotika angriber simpelthen ikke findes i dyreceller (et eksempel er bakterie cellevæggen). Det samme gør sig gældende for vira.

Vira har ingen angrebspunkter for antibiotika, og derfor har antibiotika ingen effekt på virusinfektioner. Derfor nytter det ikke at behandle virusrelaterede sygdomme, som f.eks. en forkølelse, med antibiotika. Til gengæld findes der andre stoffer, kaldet antivirale stoffer, som kan bekæmpe nogle virusinfektioner.

Figur 5. Mekanisme for bakteriedræbende og bakteriehæmmende antibiotika.

Én gruppe af antibiotika slår bakterier ihjel. Disse kaldes bakteriedræbende, og de virker f.eks. ved direkte at ødelægge bakteriens fysiske struktur, som vist på figur 5, hvor cellemembran og cellevæg går i opløsning. Penicillin er et eksempel på et bakteriedræbende antibiotikum.

En anden type antibiotika hæmmer livsvigtige processer i bakterien. Det kan f.eks. være vækst eller celledeling. Disse typer af antibiotika kaldes bakteriehæmmende, og de hæmmer bakterien gennem forskellige mekanismer. De kan enten påvirke cellens dannelse af vigtige proteiner eller forhindre cellen i at kopiere sit DNA. Hvis cellen ikke længere kan danne proteiner eller kopiere sit DNA, forhindres den i at vokse og dele sig til nye celler. Hermed holdes væksten af bakterien nede og i de fleste tilfælde vil den efterfølgende blive slået ihjel af kroppens eget immunforsvar. Bakteriehæmmende antibiotika slår dermed ikke bakterier ihjel, men forhindrer at der dannes flere nye bakterier.

Antibiotika inddeles også i forhold til, hvor mange bakterier de påvirker. Nogle typer af antibiotika, de der kaldes smalspektrede, er meget specifikke. Det betyder, at de kun hæmmer eller dræber én eller få typer af bakterier. Derimod vil bredspektrede antibiotika slå mange forskellige bakterier ihjel på en gang. Dette kan være en fordel, når man f.eks. ikke ved hvilken bakterie, der er skyld i en infektion. Ved at behandle med bredspektrede antibiotika øges chancen for, at bakterien slås ihjel, og at patienten bliver rask. Det kan dog også være en ulempe, da behandling med bredspektrede antibiotika slår gavnlige bakterier ihjel, samt øger risikoen for resistens, som gør bakterien modstandsdygtig over for antibiotika. Sidstnævnte er blevet et voksende problem i takt med et stigende forbrug af bredspektrede antibiotika, og det vil derfor blive gennemgået i detaljer i de efterfølgende afsnit.

Antibiotikaresistens

Bakterier der kan overleve en antibiotikabehandling siges at være modstandsdygtige. En egenskab som man indenfor biologien også kalder for resistens. Mange bakterier er fra naturens side resistente over for flere typer af antibiotika. Dette kan skyldes flere forskellige grunde, hvoraf nogle er opsummeret i figur 6.

1) Bakterien mangler et transportprotein, der kan transportere antibiotika ind i cellen.

Bakterier har som bekendt en cellemembran, der afgrænser den fra omgivelserne og forhindrer molekyler i at trænge ind i bakterien. Derfor kan antibiotika ikke bare trænge igennem cellemembranen, men det kræver derimod nogle bestemte proteiner, der kan ”bære” det over membranen og ind i bakterien. Disse proteiner kaldes transportproteiner og er specifikke overfor bestemte stoffer. Hver type af antibiotika kræver et bestemt transportprotein, for at kunne komme ind i bakterien. Hvis en bakterie ikke har et transportprotein, der passer med det tilførte antibiotika, kan det ikke transporteres ind i bakterien. Bakterier der ikke har disse transportproteiner, vil derfor være resistente over for det antibiotikum.

Figur 6. Forskellige mekanismer som gør bakterier resistente. Genet, der koder for antibiotikaresistens (markeret med grøn, rød eller orange), sidder typisk på et plasmid i bakteriecellen. 1) Antibiotika og transportprotein passer ikke sammen, hvorfor antibiotika ikke kan transporteres ind i bakterien 2) Et transportprotein pumper antibiotikummet ud af cellen igen. 3) Et protein ødelægger antibiotikummet ved at klippe det i stykker.

2) Bakterien har et transportprotein, der transporterer antibiotika ud af cellen.

Ligesom bakterier har transportproteiner, der transporterer stoffer ind i cellen, har de også transportproteiner, der transporterer stoffer ud af cellen. Hvis bakterien har et transportprotein, der pumper et antibiotikum ud af cellen umiddelbart efter det er trængt ind, vil antibiotikummet ikke have nogle virkning på bakterien, da opholdstiden i cellen er for kort. Bakterien vil dermed være resistent overfor dette antibiotikum.

3) Bakterien har enzymer, der kan nedbryde eller inaktivere antibiotika.

En bakterie kan danne en bestemt type af proteiner, som kaldes enzymer. Enzymer er proteiner, der øger hastigheden af biologiske reaktioner, f.eks. opbygning eller nedbrydning af stoffer. Hvis en bakterie producerer sådanne enzymer, kan de enten ødelægge antibiotikummet (klippe det i stykker) eller gøre det uvirksomt ved at ændre dele af det. Antibiotikummet forbliver altså i bakterien, men bliver gjort harmløst, da det ødelægges af enzymer.

4) Bakterien kan ændre form af livsnødvendige processer og strukturer i cellen, som forhindrer at antibiotika kan binde fast (ikke vist på figur 6).

Antibiotika rammer normalt livsvigtige processer eller strukturer i cellen. Ved naturligt forekommende mutationer (se nedenfor) kan disse processer og strukturer ændre deres form, så antibiotikummet ikke længere kan binde hertil. Herved bliver bakterien resistent over for antibiotikummet.

Det er vigtigt at bemærke, at en bakterie godt kan være resistent over for én type antibiotikum, mens det er modtageligt over for andre typer. Det betyder, at nogle typer af antibiotika vil være meget effektive på en given bakterie, mens andre ingen virkning har. Hvis en bakterie ikke er resistent overfor et antibiotikum, vil den som udgangspunkt forsøge at blive det, da det øger dens overlevelsesmuligheder, når dette antibiotikum er tilstede. Dette er en positiv egenskab set fra bakteriens synspunkt, men ikke nødvendigvis for os mennesker. Problemer kan opstå, når sygdomsfremkaldende bakterier udvikler resistens over for det antibiotikum, som man bruger til behandling. Hvorfor og hvordan kan bakterier udvikle resistens? Svaret ligger i ændring og udveksling af DNA hos bakterier.

Mutationer og genoverførsel

Man kan undre sig over, hvordan der sker genetisk udvikling af bakterier (som f.eks. udvikling af resistens), når der ved celledeling dannes to kloner af den oprindelige celle. Svaret er, at der under celledeling kan ske fejl i kopieringen af DNA’et. Disse ændringer i DNA kaldes mutationer. Mutationer betyder, at det nye arvemateriale i form af DNA ikke altid er 100 % identisk med det oprindelige. Resultatet af celledelingen vil i sådanne tilfælde være, at der dannes to bakterier, der ikke er identiske modsat ved normal celledeling. Fejl i kopieringen medfører derfor små ændringer i DNA’et, der fører til, at der dannes en lidt ændret bakteriecelle. Man kan sammenligne mutationer med fejl i en kogebog. Afhængig af fejlens størrelse vil den have større eller mindre betydning for smagen af den færdige ret. Nogle gange kan en fejl endda betyde, at retten bliver bedre. På samme måde vil mutationer i nogle tilfælde tilføre bakterien nyttige egenskaber, i andre tilfælde dårlige. Andre gange vil bakterien slet ikke blive påvirket af mutationen.

Da bakteriens proteiner dannes ud fra informationer i DNA, kan mutationer føre til, at der dannes andre proteiner end normalt. Det kan betyde, at et bestemt protein slet ikke dannes længere, eller at proteinet ikke længere fungerer, fordi det er blevet ødelagt af mutationen. Hvis eksempelvis, et transportprotein for et antibiotikum ødelægges, vil det betyde, at netop det antibiotikum ikke længere kan transporteres over bakteriens cellemembran (se figur 6). Bakterien bliver dermed resistent. Resistens kan altså opstå ved en mutation i bakteriens DNA, som bevirker, at bakterien ikke længere slås ihjel af antibiotikummet.

Foruden mutationer kan bakterier også opnå resistens ved en proces, som kaldes genoverførsel. Ved denne proces udveksler bakterierne gener (et stykke DNA) imellem hinanden. Generne koder for ét eller flere proteiner, som f.eks. kan være antibiotikaresistens. Igen kan man sammenligne det med en kogebog, hvor en ret tilføres ekstra ingredienser for at blive bedre. På samme måde får bakterierne ekstra gener, der øger deres overlevelsesmuligheder. Hvis dette gen f.eks. koder for et transportprotein, der transporterer antibiotika ud af bakterien (se figur 6), vil det medføre, at bakterien bliver resistent. Ved genoverførsel kan resistente bakterier altså overføre sine resistensegenskaber til andre ikke-resistente bakterier. Dette kan ske på tværs af bakteriearter. Derved kan gavnlige bakterier godt overføre deres resistensegenskaber til sygdomsfremkaldende bakterier. Selve overførslen af gener, kan ske gennem forskellige mekanismer.

Antibiotika fremmer resistens

Det er vigtigt at understrege, at mutationer og genoverførsel sker uafhængigt af påvirkningen fra antibiotika. Mutationer og genoverførsel opstår altså også hos personer som ikke har en infektion, der ikke er under behandling med antibiotika. Problemet med antibiotikabehandling er, at det slår alle ikke-resistente bakterier ihjel og dermed sørger for gode vækstbetingelser (næring og plads) for de resistente bakterier. Hvis blot én enkelt bakterie muterer og bliver resistent, vil behandling med antibiotika sørge for at denne bakterie udvikler sig til millioner af resistente bakterier.

Én resistent bakterie bliver til to, og to bliver til fire osv. Efter blot 8 timer kan der være dannet op til ca. 16 millioner resistente bakterier ud fra én enkelt resistent bakterie! Man siger derfor, at antibiotika fremmer resistensudvikling hos bakterier, en egenskab der kaldes selektion. Hvis de resistente bakterier samtidig er sygdomsfremkaldende, vil antibiotikabehandling hurtigt sørge for at forværre sygdommen, og dermed vil der være brug for yderligere behandling.

Konsekvenser af antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens kan føre til alvorlige problemer, når det opstår i sygdomsfremkaldende bakterier, fordi man ikke længere kan komme sygdommen til livs med den sædvanlige medicin. Det betyder, at man er nødt til at finde et andet antibiotikum, der kan slå bakterien ihjel. Dette er ikke kun til gene for patienten, hvis sygdomsforløb ikke forbedres ved behandling med antibiotika. Det fremmer nemlig også resistensudviklingen i den sygdomsfremkaldende bakterie overfor den nye type antibiotika. På denne måde havner man hurtigt i en ond cyklus, hvor hver gang man behandler en patient med antibiotika, så fremmer man resistensudvikling. Denne cyklus har ført til udviklingen af såkaldte multiresistente bakterier, der er særligt problematiske at behandle. Multiresistens betyder, at en bakterie er resistent over for fem eller flere antibiotika på samme tid. Disse multiresistente bakterier har medført, at man i dag står med sygdomme, som kun kan behandles med meget få typer af antibiotika. Hvis bakterierne udvikler resistens overfor de sidste typer af antibiotika, der er tilbage, risikerer patienter at dø. Et eksempel på en multiresistent bakterie, der kan medføre livstruende sygdom er MRSA-bakterien (Meticillin-resistent Staphylococcus aureus). MRSA-bakterien kan være skyld i sårinfektioner, bylder og ikke mindst blodforgiftning, som kan sprede sig til resten af kroppens organer. Der findes stadig effektiv behandling af MRSA-infektioner, men oftest kræves der isolation af patienten og intravenøs (indsprøjtning i blodet) behandling med antibiotika. Situationen i Danmark er endnu ikke så alvorlig, men både i sydeuropa og USA har MRSA-bakterien været skyld i mange dødsfald de seneste år, og hvis ikke vi passer på, kan vi risikere at ende i samme situation.

Antibiotikaresistens har ikke kun konsekvenser for patienter, som i forvejen er inficeret med sygdomsfremkaldende bakterier. Antibiotika bruges faktisk også i mange andre sammenhænge, f.eks. ved operationer og kræftbehandling. Under og især efter en operation er der stor risiko for alvorlige infektioner af bakterier, der kan have døden til følge. Derfor gives antibiotika til patienter, der skal gennemgå disse operationer, f.eks. hjerteoperationer, for at undgå at en infektion finder sted. Hvis udviklingen af resistens fortsætter i samme grad, risikerer vi, at vi i fremtiden ikke kan operere patienter uden alvorlige komplikationer.

Fremtidsudsigter: Hvad kan vi gøre?

Det helt store problem ved resistensudviklingen i bakterier er, at det har overhalet produktionen af nye antibiotika. Bakterier når simpelthen at udvikle resistens hurtigere, end der kommer nye antibiotika på markedet. Faktisk er der i de seneste årtier blevet markedsført meget få nye antibiotika, mens resistensudvikling hos bakterier er stadigt stigende. I Danmark har man af denne grund indført regler og overvågning af antibiotikabrug hos læger, på hospitaler og i landbruget, og hvert år udarbejdes rapporter over forekomsten af resistens hos mennesker og dyr. Disse rapporter viser, at udvikling af resistens i sygdomsfremkaldende bakterier de seneste år er forbedret, men at den dog stadig er stigende. Hvis ikke vi gør noget ved denne udvikling, kan vi risikere en gang i fremtiden ikke at kunne behandle simple infektioner eller udføre visse operationer uden efterfølgende komplikationer. En vigtig faktor er at nedsætte forbruget af antibiotika markant, især af de mere problematiske bredspektrede antibiotika. Først og fremmest er det vigtigt kun at behandle bakterieinfektioner med antibiotika og ikke virusinfektioner, som f.eks. en forkølelse. Herudover er det vigtigt, at der i stedet for bredspektret antibiotika så vidt muligt anvendes smalspektret antibiotika. Det kræver, at læger i dag er mere opmærksomme inden de udskriver antibiotika til deres patienter.

Desværre er denne løsning meget tidskrævende, da det typisk tager 20-25 år at få et nyt lægemiddel markedsført, samtidig med at det koster virksomheden rigtig mange penge. Yderligere risikerer virksomheder, at bakterier hurtigt udvikler resistens overfor deres nye antibiotika, og at de derfor ikke kan sælge deres produkt særlig længe. Det er derfor ikke økonomisk favorabelt at finde og lave nye antibiotika for mange virksomheder. En alternativ mulighed kan være at anvende bioteknologien til at udvikle behandlinger, der enten kan erstatte brugen af antibiotika eller forlænge virkningen af allerede eksisterende. En metode, som har vist sig særlig nyttig, er udvikling af vacciner, som giver langtidsbeskyttelse mod visse bakterier (et eksempel er stivkrampevaccinen). Desværre er det i dag langt fra muligt at vaccinere mod alle typer bakterier, og derfor er der stadig en lang række sygdomme, som vi må bruge antibiotika for at bekæmpe. I de næste tre afsnit findes eksempler på, hvordan man kan forebygge brugen af antibiotika med probiotika, slå bakterier ihjel med virus eller anvende naturens bioaktive stoffer til at bekæmpe bakterier.

Vigtigt at huske

Antibiotika er et effektivt behandlingsmiddel mod bakterieinfektioner, idet det virker bakteriehæmmende eller bakteriedræbende.
Nogle bakterier er naturligt resistente over for nogle antibiotika. Ikke-resistente bakterier kan udvikle resistens enten ved mutationer eller genoverførsel.
Mutationer sker tilfældigt og ikke som et resultat af antibiotikabehandling. En antibiotikakur kan dog bevirke, at der opstår en hel population af resistente bakterier. Man siger, at antibiotika fremmer resistensudvikling.
Bakterier kan udveksle gener mellem hinanden (f.eks. gener der koder for antibiotikaresistens), og på den måde kan en bakterie overføre sin resistensegenskab til en anden bakterie.
Multiresistente bakterier er særligt problematiske, da de er resistente over for mere end fem forskellige antibiotika. Dette kan betyde, at en infektion med multiresistente bakterier ikke kan behandles med eksisterende antibiotika.
Udvikling af resistens hos sygdomsfremkaldende bakterier har overhalet produktionen af nye antibiotika, hvorfor det er nødvendigt at nedsætte forbruget af antibiotika samt at finde alternative behandlingsmetoder. Dette skal til for at undgå, at multiresistente bakterier bliver skyld i livstruende sygdomme.