Evolution og sygdom

Livet?

Noget af det mest centrale at forstå ved biologi er tilfældighedens rolle i den biologiske verden. Ligesom mennesker, begår naturen nogle gange fejl. Fejlene sker ved et tilfælde, men fejl kan også være meget positive. Vi kan eksempelvis spørge os selv om, hvordan det kan være, at der findes liv på jorden. Svaret: livet opstod ved et tilfælde.

Før livet opstod, var der konstant molekyler, der stødte sammen med andre molekyler. Når et ’rigtigt’ par ramte hinanden, blev der dannet et nyt anderledes molekyle. På et tidspunkt umiddelbart inden livet er opstået, kan man forestille sig, at der har været en række biokemiske molekyler som aminosyrer, DNA og proteiner. De processer, der i dag sker inden i vores celler, minder meget om dem, der foregik før livet blev til. DNA’et bestod også dengang af kodende gener, der kunne kopieres som ved en celledeling eller bruges til at lave et protein. Der var ikke tale om egentligt liv på dette tidspunkt, da de biokemiske molekyler ikke var afgrænsede af membraner. Alle molekylerne var blandet sammen i et stort hav, ursuppen, hvilket også resulterede i, at nogle af vores biokemiske molekyler blev ødelagt i reaktioner og derved mistede deres oprindelige funktion.

Ved et tilfælde blev flere af disse biokemiske molekyler omgivet af en kappe af lipider, en membran. Lipider danner membraner når de er i vand, da en del af molekylet gerne vil være i kontakt med vand og en anden del gerne vil være langt væk fra vand. Man kan sammenligne det med hvordan 2 magneter tiltrækker hinanden, hvis man vender dem den ene vej, mens de frastøder hinanden, hvis man vender den ene om. Derfor danner lipider et dobbeltlag, så de dele af molekylet, der ikke vil være i kontakt med vand, kan undgå det.

Figur 5. Billedet viser hvordan lipider danner en cellemembran. De runde brune ringe er glycerol med en fosfor gruppe. Disse ‘hoveder’ er vandopløselige og vil derfor gerne være i kontakt med vand. Hvert hoved har 2 haler bestående af fedtsyrer. Disse er ikke opløselige i vand, men derimod kan de opløses i fedt. Da de andre haler er lavet af fedt vil alle halerne sætte sig tæt på hinanden omringet af ‘hoveder’ der kan være i kontakt med omliggende vand. Hvis der kun er haler inde i midten kaldes det en micelle. Er der derimod vand på begge sider af lipiderne, vil de danne et dobbelt lipidlag kaldet en membran. På den måde undgår deres haler at være i kontakt med vandet. Det er igennem dette lag at der kan side proteiner, som for eksempel CFTR proteinet der er en saltpumpe.

Membranerne blev altså dannet ved et tilfælde, og lige så tilfældigt skete det også på et tidspunkt, at de fik omsluttet alle de biokemiske molekyler, der skulle bruges for at kunne kopiere sig selv. På denne måde blev det første liv dannet i form af celler. Man kan sammenligne det med at slå med en terning. Hvis man bare slår nok gange skal man nok slå to seksere efter hinanden, men det kan godt kræve mange forsøg. Naturen havde rigeligt med tid til at prøve, og efter mange forsøg blev alt essentielt samlet i en membran.

Den Naturlige Selektion

På trods af at celler er levende, opstod de ikke med livet som et mål i sig selv. De er et samarbejde imellem en hel masse forskellige molekyler, som ellers bare flød rundt i ursuppen. Celler har den fordel, at de har en beskyttende membran. Cellemembranen forhindrer molekylerne inden i cellerne i at komme i kontakt med andre molekyler uden for cellen. På den måde er cellens indre beskyttet mod mange af de skadelige stoffer, som langsomt ødelagde de ikke sikrede molekyler. Cellerne havde altså et bedre grundlag for at overleve og kopiere sig selv end de frit flydende molekyler, der ikke var beskyttet af en membran. På den måde kunne cellerne altså langsomt udkonkurrere de frie molekyler.

Denne form for konkurrence for at overleve er det, vi inden for biologien kalder en selektion, da det kun er de bedste, der overlever. Det er inden for denne gren i biologien, at begrebet ’survival of the fittest’ stammer fra. ”The fittest” er ikke de stærkeste, eller dem der får mest afkom. Det er derimod de celler eller de dyr, der er bedst tilpassede til deres omgivelser, som overlever.

Selektionen sker naturligt, da den tilpasser sig omgivelserne. De fugle, som Darwin brugte til at grundlægge sine teorier om evolution, havde alle tilpasset sig til deres omgivelser på forskellige måder på trods af, at de havde den samme oprindelse. Det er på grund af den naturlige selektion at rovdyr som hunde, katte og mennesker har øjne, der peger ligeud, da disse fungerer bedre til at jage med. Da rovdyr jager for at få mad, og fremadrettede øjne er en fordel i jagten, har vores øjne igennem den naturlige selektion udviklet sig til at være fremadrettede. På samme måde er byttedyr som hestes og harers øjne rettet mere ud til siderne. Samtidig med at de spiser, skal de nemlig kunne have et godt overblik over, om der kommer rovdyr, så de kan reagere hurtigt. Ud over den naturlige selektion findes der også den seksuelle selektion. Denne udspringer af hannens eller hunnens genmasse ikke bliver videreført til de nye slægter, hvis de ikke får noget afkom.

Det er igennem den naturlige selektion, at celler, som oprindeligt var ens, er blevet til meget forskelligt liv. Nogle celler arbejder stadigvæk som encellede organismer, mens andre indgår i meget komplekse netværk af celler f.eks. som planter og dyr. Fordi alt liv er udviklet fra de samme grundlæggende organismer, har liv i dag stadig meget tilfælles. Cellerne i en fugl har samme grundlæggende DNA-molekyler som en bakterie. De laver proteiner og kopierer deres DNA på måder, der er meget ens. Det samme gælder for planter. I det hele taget er der meget store lighedstræk imellem forskellige levende organismer, hvis man ser på deres enkelte celler.

Mutationer og tilpasning

Når en celle deler sig, benytter den sig normalt af, at DNA’et består af 4 forskellige molekyler. De fire molekyler er nukleobaserne Adenin, Thymin, Guanin og Cytosin. Nukleobaser sidder over for hinanden i bestemte basepar. Adenin sidder over for Thymin, mens Guanin er over for Cytosin. Når Adenin sidder over for Thymin passer de sammen ligesom to puslespilsbrikker. Hvis man erstatter Adenin med Guanin eller Cytosin, vil de ikke passe ligeså godt sammen med Thymin som Adenin gjorde. Det kan i sidste ende få store konsekvenser, hvis det ikke opdages.

Før cellen deler sig bliver DNA-strengen delt over til to strenge ved at baseparrene bliver splittet, så de kommer til at sidde på hver sin streng. Eksempelvis vil adenin splittes fra Thymin, så de sidder på to forskellige strenge. Specielle enzymer vil nu begynde at genskabe DNA-strengenes modsatte halvdele. Dette sker ved at matche en nukleobase i strengen med den nukleobase som den passer sammen med. Da Adenin altid sidder modsat Thymin, og Guanin altid sidder modsat Cytosin, bliver det kopierede DNA identisk. Ud fra én enkelt DNA-streng opnår man altså to nye strenge.

En kopiering af DNA går meget hurtigt. I nogle bakterier kan kopieringen ske med op til 1000 basepar i sekundet. Når det går så hurtigt, er der desværre også lidt større risiko for, at enzymerne begår den fejl at ’matche’ et par nukleobaser, der ikke passer sammen. Derfor kan kopierings-enzymet foretage noget, som kaldes ”proof-reading”. Dette er en slags korrekturlæsning af kopierne. Enzymet tjekker helt simpelt, om der er sket en fejl i matchningen af baseparrene. Hvis matchningen er korrekt vil baserne i et basepar sidde tæt på hinanden præcis ligesom et par brikker i et puslespil. Hvis der derimod er sket en fejl, passer brikkerne ikke sammen. Det skubber dem lidt ud af DNA strengen, hvilket bliver genkendt af enzymet, som vil foretage en reparation.

Figur 6. En celles arvemateriale består af DNA. DNA er lange kæder af nukleobaser bundet sammen. De fire nukleobaser , A, T, G og C kan parres med en anden kæde af DNA. A parres med T, og C parres med G. DNA siges at have en dobbelt helix struktur, da det består af to DNA kæder, der snor sig om hinanden.

På samme måde som der nogle gange sker fejl i kopieringen, vil der også ske fejl i rettelserne. I stedet for at skifte den ’forkerte’ nukleobase bliver den ’rigtige’ ændret til at matche den ’forkerte’. Hvis dette sker, er den nye DNA-streng ikke længere identisk med den oprindelige DNA-streng, da et enkelt basepar er ændret.

Når DNA’et ændrer sig er der stor sandsynlighed for, at det påvirker den nye celle. Hvis fejlen sker i nogle ikke centrale dele af DNA’et, påvirker de hverken cellen negativt eller positivt. Den kopierede celle kan altså leve og vil give sit ’forkerte’ DNA videre, hver gang den deler sig. Da cellen hverken får forbedrede eller forværrede overlevelsesmuligheder, betyder disse ændringer intet i forhold til cellens udvikling eller tilpasning til dens miljø.

Der kan også opstå disse fejl i de centrale dele af cellens DNA. Hvis fejlen sker et sted, der ændrer på et protein, som er vigtigt for cellens overlevelse, vil cellen formodentligt dø. Det vigtige protein vil ikke kunne laves korrekt, og derfor vil det heller ikke være funktionelt. I nogle tilfælde vil proteinet stadig være funktionelt, men dets effektivitet vil være ændret. Hvis effektiviteten bliver dårligere, vil det betyde, at cellen har forringede overlevelsesmuligheder. Cellen vil derfor blive udkonkurreret igennem den naturlige selektion. Forbedres effektiviteten af proteinet derimod, vil cellen have en øget fordel i forhold til den naturlige selektion. Den vil langsomt kunne udkonkurrere de oprindelige celler, altså de celler den opstod ud fra. Cellen har altså tilpasset sig til de forhold, den lever under. Den naturlige selektion er en form for ”blind kraft”. Den virker ved at cellerne ændres når en celle’s replikation har lavet mange fejl. Nogle af de nye celler med indbyggede fejl vil så være bedre end den oprindelige celle til at overleve. Den naturlige selektion har på den måde ikke noget formål eller nogen plan, men styres udelukkende af tilfældige fejl og cellernes overlevelse i deres omgivelserne. Derfor vil der altid ske en tilpasning.

Man kan sammenligne celledelingen og den naturlige selektion med en kopimaskine, der er ved at løbe tør for blæk. Hvis man kopierer en side normalt bliver den fuldstændig identisk med den oprindelige. Når maskinen er ved at løbe tør for blæk, kan det ske, at den ikke får kopieret et ord ordentligt, eller at der forsvinder hele sætninger og linjer. Hvis dette sker, er der stor sandsynlighed for, at siden ikke giver mening, når man læser den igennem. Det kan også være, det slettede bare var overflødige sætninger. Siden vil være lige så god og meningsfuld, som den oprindeligt var, bare kortere. Hvis man er rigtig heldig, kan det ske, at siden bliver bedre ved at fjerne få ord og sætninger. Chancen er nok lille, men der er en mulighed for det.

Selektion som et bioteknologisk værktøj

Når man har sat et gen ind i en celle ved gensplejsning, og når man skal finde en usynlig bakterie i naturen, er det begge ting man ikke kan se med det blotte øje. Man har muligheden for at sekventere cellens DNA for at påvise, om man har fundet den rigtige bakterie.

Det kan være mere praktisk at bruge cellens egenskaber til at finde den. Da forskellige bakterier har udviklet sig til at kunne leve under forskellige forhold, kan man benytte disse til at finde dem. Man har blandt andet udviklet ’Pseudomonas Isolation Agar’, som er et vækst medie, hvor det stort set kun er Pseudomonas Aeruginosa, der kan overleve.

Når man laver gensplejsninger tilfører man ofte et antibiotikaresistent gen, ud over det gen man gerne vil have i den nye celle. På den måde kan man opdyrke bakterien sammen med en bestemt slags antibiotika. Alle celler der ikke er gensplejset succesfuldt vil blive dræbt af det tilsatte antibiotika.

Selektion er derfor et af de vigtigste og mest brugte værktøjer inden for bioteknologi.

DNA fingerprints

Hver gang en celle kopierer sig selv, sker der som beskrevet små fejl i kopieringen. Fejlene er jævnt fordelt over hele DNA’et, både i og udenfor gener og tager ikke hensyn til at der er nogle dele af DNA’et, der næsten ikke kan ændres, før cellen dør. Selvom fejlene er tilfældige og sker over hele DNA-strengen, kan vi sige, at noget af DNA’et vil ændre sig hurtigere end resten. Hvis vi nøjes med at se på de celler, der overlever i naturen og kan replikere deres DNA, vil vi se mange ændringer i det mindre vigtige DNA, mens der vil være meget få ændringer i de vigtige dele. Hvis cellen ikke har brug for at producere et protein, under de forhold den lever, og proteinet bliver ændret eller ødelagt, vil fejlen overleve og viderebringes, når cellen senere kopierer sig selv. Da fejlen ikke påvirker cellens overlevelse, kan og vil der opstå mange af disse mutationer i genet der koder for det unødvendige protein. Man vil derfor sige, at cellens DNA ændrer sig hurtigt.

Ser vi derimod på et gen der koder for et vigtigt protein, hvor en lille fejl kan ødelægge meget, vil næsten enhver ændring medføre, at cellen direkte dør eller bliver udkonkurreret. Fejlene kan derfor kun være få og skal derfor være de helt rigtige steder, og være de helt rigtige fejl for at cellen ikke udkonkurreres. Da cellen kun overlever hvis genet ændres på den helt rigtige måde, eller der slet ikke sker nogen fejl, vil det tage meget lang tid før at en celle skal overleve med en ændring af genet. Derfor kan man sige, at fejlene sker meget langsomt.

Mutationerne og tilpasning kan derfor ses i lyset af arternes udvikling og den naturlige selektion. De langsomt og hurtigt ændrende dele af DNA’en vil derfor være meget påvirket af, hvilket miljø cellen befinder sig i. Eksempelvis har Pseudomonas aeruginosa et protein der forhindrer den i at blive dræbt af et bestemt anitbiotika. Hvis bakterien vokser i dette antibiotikum vil bakteriestammer der lavede fejl i det vigtige protein blive dræbt. Derfor vil man kun langsomt kunne observere små og ubetydelige ændringer i proteinet. Hvis samme Pseudomonas aeruginosa bakterie voksede ude hvor det ikke havde brug for proteinet, ville man kunne se flere ændringer i proteinet. Hvis man derimod så på andre gener i Pseudomonas aeruginosa vil vi se meget få ændringer i for eksempel Ribosomerne der laver RNA om til proteiner. Ligegyldigt hviklet miljø bakterien befandt sig i ville den ikke kunne overleve og vokse hvis den ikke kunne lave sine egne proteiner.

Derfor benytter man sig af at analysere nogle så vigtige dele af cellens DNA, at de altid er langsomt ændrende.

DNA fingerprints bruger kun en meget lille del af cellens DNA til at fastslå, hvor identiske to celler er. Dette er praktisk, da resultaterne kan findes hurtigt, mens der stadigvæk er meget stor sandsynlighed for, at resultatet er korrekt. Det er også denne form for test, politiet nogle gange benytter som bevismateriale. Ved at vælge de rigtige DNA-sekvenser i det menneskelige genom, kan de ved at sammenligne noget fundet DNA på gerningsstedet og den mistænktes DNA ofte med stor nøjagtighed fastslå, at de har fanget den rigtige gerningsmand.

Coevolution

Den naturlige selektion optræder overalt i naturen når dyr, planter, insekter og bakterier tilpasser sig deres omliggende miljø. Disse tilpasninger kan ske på mange forskellige måder, for at nå det overordnede mål der er at overleve. Nogle former for tilpasning kan være rettet mod at få mere afkom og mere mad, mens andre kan være forsvarsmekanismer for at sikre artens egen overlevelse. For eksempel er nogle sommerfugle bitre at spise for fugle. Sommerfuglene har udviklet deres bitterhed som en forsvarsmekanisme. Dette er dog ikke nok, for selv det at blive smagt på af en fugl betyder døden for sommerfugle. Derfor har de udviklet flotte mønstre på vingerne. Mønstrene fungerer som en advarsel til fuglene og signalerer, ”jeg smager ikke godt”!

Da nogle sommerfugle ikke har udviklet denne form for bitterhed, benytter de sig af at kopiere de bitre sommerfugles mønstre. Man siger, at de mimer de bitre sommerfugles vinger. På den måde sender de det samme signal til fuglene. Fordi fuglene kun lærer at genkende de bitre sommerfugle ved at spise dem en gang imellem, kan de komme til at spise en ’mimende sommerfugl’ dvs. en sommerfugl der ikke er bitter, men som har mønsteret. På den måde kan fuglen komme til at tro, at sommerfugle med det pågældende mønster rent faktisk smager godt. Mønsterets betydning kan på den måde hurtigt ændre sig til at signalere ”spis mig”, i stedet for ”jeg smager ikke godt”!

Figur 7. Disse to arter af sommerfugle udgør et eksempel på coevolution. Den bitre sommerfugl har lært fugle, at den smager dårligt. Den mimende sommerfugl har udviklet sig til at ligne den bitre sommerfugl, for så at afskrække fugle fra at spise den.

Derfor kommer der til at eksistere en slags forbundet evolution mellem de bitre og de mimende sommerfulge det der kaldes en coevolution. De mimende sommerfulge tilpasser hele tiden deres mønstre til de bitre, imens de bitre hele tiden prøver at variere deres mønster fra de mimende.

Coevolution kan altså ses, som de tilpasninger en art vil lave, når deres omgivelser forandrer sig. Coevolution behøver dog ikke at betyde noget negativt for den ene part. Symbiotiske forhold, dvs. forhold hvor to organismer lever sammen, opstår ofte fordi den ene part, ’værten’, udvikler sig til at tiltrække den anden part, ’gæsten’. ’Gæsten’ bidrager så ved at hjælpe værten. Denne form for coevolution kan blandt andet ses hos bierne og blomsterne. Blomsterne har udviklet en energirig og sød ’drik’, som vi kalder nektar. Den får bierne lov til at suge af, men til gengæld spreder bierne blomsternes pollen. Inden for coevolution kaldes denne form for symbiotisk hjælp til selvhjælp mutualisme.

Evolutionskapløbet mellem medicin og sygdom

På samme måde som de bitre sommerfugle udviklede sig for ikke at ligne de mimende, udvikler sygdomme sig også for ikke at blive påvirket af medicin mod dem. Normalt vil et antibiotikum som penicillin være dræbende for bakterier, men nogle gange kan bakterierne udvikle et forsvar. Resistens kan opstå på mange forskellige måder. Pseudomonas aeruginosa laver blandt andet en biofilm, der beskytter bakterien mod antibiotika. Andre bakterier har en egentlig resistens, hvor et antibiotikum ikke kan binde til cellen eller ikke kan gennemtrænge cellemembranen.

Dette er et stort problem inden for den medicinske verden, da vi kun har fundet meget få antibiotika, og mange bakterier udvikler en resistens for dem. Resistensen udvikles ofte ved, at patienter ikke bliver helt helbredt efter behandlingen med antibiotika. En overlevende bakterie, der har udviklet resistens, kan så dele sig og sprede resistensen videre.

For at sikre sig at bakterier ikke kan udvikle resistens over for antibiotika, prøver man ofte at kombinere forskellige typer til behandling af patienter. Hvis bakterien skulle være eller bliver resistent over for den ene slags antibiotika, er der meget mindre sandsynlighed for, at den bliver resistent over for den anden slags. Det er også derfor, at det er vigtigt at følge helt op på ens antibiotika-kur, så man sikre at ingen bakterier overlever og bliver resistente. Alligevel udvikler flere og flere bakterier sig til at blive multiresistente over for antibiotika.

Det er også dette evolutionskabløb, der har betydet, at det er meget forskellige typer patogene bakterier, vi har forskellige steder i verden. I den vestlige verden opfører de fleste patogene bakterier sig opportunistisk. Bakterieinfektioner med pseudomonas aeruginosa og mange af de patogene stafylokok-arter er hyppige i vesten. Bakterierne venter med at angribe, til ’byttet’ er svækket. Svækkelsen kan skyldes cystisk fibrose, AIDS eller alderdom. Disse mennesker har alle et svækket eller overbelastet immunforsvar, og det gør det nemmere for de opportunistiske patogener at trænge ind.

I mange af de fattige egne i Asien og Afrika er det en helt anden strategi, der har givet succes hos sygdomsfremkaldende bakterier og derfor problematisk for mennesker. Her angriber bakterierne alt og alle. Denne type af bakterier kaldes for de akutte patogene. Sygdomme som tyfus, klamydia og lungebetændelse er alle akutte. Selvom de akutte bakterier i høj grad findes i Vesten har vi medicin der effektivt slår dem ihjel eller hæmmer deres spredning. Det betyder, at de har meget svære ved at overleve og konkurrere mod de opportunistiske bakterier.

Imens den akutte bakterie bliver kureret med medicin eller af vores immunforsvar har den opportunistiske bakterie mulighed for at skabe sig en grobund, mens kroppen er svækket. Det gør den opportunistiske bakterie mere resistent over for forskellige typer medicin. Den kan sågar igennem dens egen evolution snyde kroppen, så den ikke genkender bakterien som en fjendtlig organisme. Dette trick bruger pseudomonas aeruginosa. Den mister flere af sine træk som jordbakterie, når den har levet inde i menneskekroppen Immunsystemet kan derfor ikke genkende den.

Det er altså igennem den øgede medicinske behandling i Vesten, at bakterierne har udviklet sig til primært at være opportunistisk patogene, mens den akutte patogene udkonkurrerer den opportunistiske i tredjeverdenslande.