• Drughunters

    Drughunters er en naturvidenskabelig konkurrence for gymnasieelever landet rundt. Konkurrencen arrangeres af H. Lundbeck A/S og blev oprindeligt afholdt i samarbejde med Biotech Academy, som også har udarbejdet det materiale, der anvendes.

    Drughunters er en formidlingskonkurrence, hvor gymnasieelever arbejder med et emne inden for enten kemi, biologi eller bioteknologi for at besvare en række opgaver formuleret af Lundbecks egne topforskere. Opgaverne er udformet, så de giver indsigt i den igangværende forskning i centralnervesystem (CNS) sygdomme, deres årsager, samt hvordan de behandles og forebygges.

    Deltagerne skal undersøge og formidle CNS sygdomme som Alzheimers, Parkinson, skizofreni og depression til elever i hele Danmark. Disse sygdomme er udbredte i befolkningen, og de fleste kender en person, der er ramt af en af dem. Vores hjerne er et komplekst system, der kan være svært at gøre sig klog på, og ikke kun ældre, men også unge mennesker, kan rammes af psykiske lidelser. I forbindelse med Drughunters får du mulighed for at lære mere om disse komplicerede sygdomme og videregive din viden til dine venner.

    Konkurrencen bliver afholdt I foråret som en del af forskningens døgn – så husk at tilmelde jeres klasse til Drughunters inden det er for sent!

     

    På denne side kan I læse om CNS sygdommene, og lære mere om, hvad der sker i vores hjerner, når vi bliver ramt af sygdommene. Materialet består af en række artikler, der beskriver en række CNS sygdomme samt teori om udvikling af lægemidler og en introduktion til hjernens fysiologi. Materialet er vejledende og skal selvfølgelig suppleres med information, som man har indhentet fra andre steder. På denne side kan I også finde opgavematerialet til Drughunters. Opgaverne til Drughunters er udformet sådan at de giver indsigt i forskning i CNS sygdomme og deres årsager, samt hvordan de behandles og forebygges.

    Du kan læse om følgende emner:
    • Udvikling af nye lægemidler
    • Kort introduktion til hjernens fysiologi og funktion
    • Alzheimers sygdom
    • Parkinsons sygdom
    • Skizofreni

    Vi håber meget, at I har fået lyst til at deltage i dette års dyst. Læs mere om Drughunters her.

    Koordinatorerne for Drughunters de forgangne år var Hjalte Martin Larsen, 2009, Jannick Friis Larsen, 2010, Anne-Mette Meisner Hviid, 2011, Maria Dalby, 2012, Jane Lind Nybo Rasmussen, 2013 og Isabella Friis Jørgensen, 2014, Tim Winther, 2015, Sofie Slott, 2016, Ida Virklund, 2017.

    H. Lundbeck A/S 
    Lundbeck er en international farmaceutisk virksomhed, som beskæftiger sig med forskning, udvikling og produktion af lægemidler til behandling af psykiatriske og neurologiske sygdomme.

     

  • Udvikling af nye lægemidler

    Brugen af medicin til behandling af sygdomme har været udbredt, næsten lige så længe som mennesket har eksisteret. Helt tilbage til 400 år f.Kr. benyttede den græske naturlæge Hippokrates ekstrakt udvundet fra piletræets bark til behandling af smerter. Det aktive stof i barken blev senere videreudviklet til acetylsalicylsyre, som er det aktive stof i bl.a. Ipren og Aspirin. Acetylsalicylsyre er i dag det mest anvendte smertestillende lægemiddel i verden.

    Figur 1. Strukturformler for salicylsyre og det videreudviklede acetylsalicylsyre.

    Et lægemiddel er et biologisk aktivt stof, som kan bruges til behandling af en sygdom eller bestemte symptomer. Lægemidler binder til biologiske targets i kroppen. Disse targets kan f.eks. kan være proteiner, sakkarider, nukleinsyrer eller lipider. Gode lægemidler virker specifikt og har derfor få bivirkninger. Lægemidler er som regel organiske molekyler, hvis strukturelle opbygning og sidegrupper har stor betydning for deres binding og effekt i kroppen.

    At udvikle lægemidler er en stor udfordring, som ikke bliver lettere, når lægemidlet skal virke i hjernen. Hjernen er opbygget af komplekse neurale netværk, som benytter mange forskellige kemiske transmittersystemer, hvilket gør det kompliceret at forstå årsagen til sygdomme i hjernen. Hjernen er samtidige svær at ramme, da den besidder en naturlig, selektiv barriere, som bestemmer, hvad der kommer ind og ud. Der går ca. 10 til 15 år, fra man får ideen til et lægemiddel, og til det er færdigudviklet. At være drughunter er en udfordrende opgave, som kræver megen viden om lægemidler, og om hvordan de virker.

     

     

    Tidligere i historien blev de fleste lægemiddelkandidater fundet tilfældigt. Et eksempel var, da Alexander Fleming i 1928 fandt ud af, at svampen Penicillium notatum producerede et stof, der effektivt slog bakterier i ihjel. Penicillin revolutionerede måden, hvorpå man behandlede infektioner. Udviklingen af penicillin er bare et af mange eksempler på, hvordan svampe, planter, bakterier og dyr danner biologisk aktive stoffer, der kan bruges som lægemidler. I dag benytter de fleste medicinalvirksomheder, som bl.a. Lundbeck, sig af samme metode, dog på lidt anderledes vis.

    Figur 2. Alexander Fleming (1881-1955). Strukturformel for penicillin.

    Nye lægemiddelkandidater findes i dag ved at bruge store robotter, som screener kemiske biblioteker efter ”trial and error”-princippet. Ved en screening undersøges stofferne i de kemiske biblioteker for deres medicinske effekt på forskellige cellekulturer. Bibliotekerne kan både være tilfældigt syntetiseret med kombinatorisk kemi, eller kan være stoffer oprenset fra naturen. Som beskrevet tidligere er naturen rig på stoffer med biologisk aktivitet. Ved at screene kan mange stoffer hurtigt undersøges for deres bindingsegenskaber til biologiske targets. Nye potentielle lægemidler med de ønskede farmakologiske virkninger identificeres som hits. En enkelt screening giver tit flere hits, men der er stadig et stykke vej til et endeligt lægemiddel.

    I dag laves der ofte en tredimensionel model, af den receptor eller det enzym, man ønsker at ramme med et lægemiddel. Dette kunne f.eks. være NMDA-receptorerne i hjernen. Disse receptorer har central betydning, når man behandler Alzheimers sygdom (se fokusboks om NMDA- receptoren). Ved hjælp af røntgenstrukturanalyse og kemiprogrammer til tredimensionel analyse kan forskerne modellere organiske molekyler på baggrund af viden om targets tredimensionelle struktur. Modellen kan bruges til at afprøve lægemiddelkandidater på target. Disse undersøgelser omtales ofte som in silico tests.

    Figur 3. 3D model af et enzym target. I firkanten ses et tværsnit af proteinlommen, hvor lægemidlet binder. Modellen kan bruges til at afprøve og designe nye lægemidler.

    NMDA-receptoren

    NMDA-receptoren har stor betydning for den excitatoriske neurotransmission i hjernen. Receptoren findes i nervesynapser, som sender signaler med glutamat. Receptoren aktiveres af både glutamat og aspartat. Asparatat virker dog ikke lige så kraftigt som glutmat. Glycinbinder også til receptoren og sikrer en optimal åbning af receptorens ionkanaler. Glutamat er det primære excitatoriske neurotransmitterstof, som bruges i alle områder af hjernen. I modsætning til glutamatreceptoren, AMPA, er NMDA-receptoren også permeabel for Ca2+ ioner (se figur 6). Ca2+ strømningen igennem NMDA-receptorens ionkanal gør den helt speciel, da Ca2+ kan igangsætte mange forskellige processer i cellen. Forskere mener bl.a., at indstrømningen af Ca2+ er skyld i de molekylære ændringer, der har betydning for lagringen af langtidshukommelsen.

    Figur 4. Strukturformler for aminosyrerne glutamat, aspartat og glycin.

    Når enten glutamat eller aspartat binder til NMDA-receptoren, vil ionkanalen åbnes, og Ca2+ og Na+ strømmer ind i cellen, mens K+ strømmer ud. Ionstrømmene fører til en depolarisering af cellens membran, som ved tilstrækkelig stimulering kan skabe en nerveimpuls i neuronet. NMDA-receptoren er et primært biologisk target for stoffet memantin, som bruges til behandling af Alzheimers sygdom.

    Figur 5. Ved aktivering åbnes NMDA-receptorens ionkanal, hvorefter calciumioner og natriumioner strømmer ind i cellen, mens kaliumionerne strømmer ud. Ionstrømmen medfører en depolarisering af cellens membran.

    De fleste lægemidler påvirker helt bestemte biokemiske processer, som har indflydelse, på hvordan kroppens celler virker. Ofte vil man designe lægemidler, så de binder til det biologiske target i sådan grad, at det har betydning for targets normale funktion. Stoffer, der binder til en receptor og aktiverer receptoren, kaldes agonister, mens stoffer, der hæmmer aktiveringen af receptoren, kaldesantagonister (se figur 6). De fleste lægemidler virker som enten agonister eller antagonister.

    Figur 6.Til venstre ses virkningen af en agonist, og til højre ses virkningen af en antagonist.

    Da lægemidler tit ligner kroppens egne signalstoffer, skal de ofte konkurrere med et eller flere af disse om at binde. Hvis target er et enzym, kan lægemidlet f.eks. binde til enzymets regulatoriske centereller enzymets aktive center. Hvis target er en receptor, vil lægemidlet typisk blokere de bestemte dele af receptoren, som binder signalmolekyler eller på anden måde har central betydning for receptorens funktion (se om NMDA- receptoren).

    Figur 7. Enzym med aktivt og regulatorisk center.

    Struktur, intermolekylære kræfter og inhibering af et biologisk target

    Kendskabet til den rumlige opbygning og de kemiske egenskaber af proteinlommen på enten receptoren eller enzymet har stor betydning, når man skal udvikle et lægemiddel. Som eksempel kan lægemidlet ses som en nøgle, der skal passe i proteinlåsen for at lægemidlet virker (se figur 8).

     

    Figur 8. Lægemiddel der vekselvirker med et aktivt center på et biologisk target.

    Lægemidler binder som regel i en lomme på proteinets overflade. Bindingen kan både være covalent og ikke-covalent. Ved ikke-covalente bindinger binder lægemidlet gennem svage intermolekylære kræfter. Der findes fire typer intermolekylære kræfter, som normalt kan opstå mellem lægemiddel og target:

    • Hydrogenbinding: Bindingen mellem et svagt elektropositivt hydrogenatom og et elektronegativt atom som oxygen (O), nitrogen (N) eller fluor (F). Bindingen kan f.eks. opstå mellem en NH-gruppe og en C=O-gruppe.
    • Hydrofob vekselvirkning: Vekselvirkningen mellem upolære grupper. Mange proteiner er meget hydrofobe i deres aktive center. Lægemidlet vil derfor skulle være det samme.
    • Saltbro: Den svage binding mellem to modsat ladede sidegrupper.
    • Kompleksbinding: Bindingen mellem metalion og en sidegruppe med et ledigt elektronpar.

    Figur 9. Her illustreres de fire forskellige former for intermolekylære kræfter.

    Lægemidlets mange svage bindinger til target gør den samlede binding stærkere. Hvis target f.eks. er et enzym, findes der flere måder, hvorpå lægemidler kan hæmme de forskellige processer i cellen. Lægemidlet kan binde i det aktive center og forstyrre funktionen af enzymet ved at kæmpe om pladsen med substratet (kompetitiv inhibering). Lægemidlet kan også binde til den regulatoriske del af enzymet og inaktivere det helt (ikke-kompetitiv inhibering). Lægemidler virker på samme måde på receptorer.

    Lægemidler kan enten være reversible inhibitorer (ibuprofen) eller ikke-reversible inhibitorer(acetylsalicylsyre). Ikke-reversible inhibitorer forårsager kemiske ændringer og ødelægger target ved at binde sig covalent til target. Reversible inhibitorer danner mange svage bindinger til target, men forårsager ingen kemisk ændring. Bindingen er derfor reversibel – heraf navnet. Reversible inhibitorer bruges ofte som lægemidler, da de i langt mindre grad giver bivirkninger.

    Chirale lægemidler

    Som tidligere omtalt, har lægemidlers rumlige opbygning stor betydning for deres effekt i kroppen. Det skyldes, at lægemidler er chirale. Chirale molekyler har samme funktionelle sidegrupper, men er spejlbilleder af hinanden, og kaldes spejlbilledisomere (se figur 10). Det bedste eksempel på spejlbilledisomere er vores hænder. Lige meget, hvordan man vender og drejer dem, vil de altid være spejlbilleder af hinanden.

    Figur 10. Den rumlige opbygning af carbonmolekylets sidegrupper kan optræde i forskellige former. De to molekyler er spejlbilleder af hinanden og kaldes spejlbilledisomere.

    Et chiralt molekyle kan indeholde et eller flere carbonmolekyler med bindinger til fire forskellige sidegrupper. Disse carbonmolekyler er stereocentre i molekylet. Hvis molekylet indeholder flere stereocentre, kan molekylet findes som flere stereoisomere. Stereoisomere kan enten være spejlbilleder af hinanden, hvilket kaldes enantiomere. Eller ikke spejlbilleder af hinanden, hvilket kaldes diastereomere (se figur 11).

    Figur 11. På dette billede ses fire stereoisomerer af aminosyren threonin. Stereocentrerne er angivet med en rød stjerne.

    De fleste stoffer, der oprenses fra naturen eller fremstilles kunstigt i et laboratorium, har stereocentre. Det har vist sig, at det tit kun er en stereoisomer, som har den ønskede medicinske effekt. To forskellige stereoisomerer kan pga. deres forskellige strukturer virke på to fuldstændigt urelaterede receptorer, som hver især igangsætter to vidt forskellige biologiske processer (se fokusboks om thalidomid-skandalen). Årsagen til dette er som omtalt orienteringen af de funktionelle sidegrupper (se figur 12).

    Figur 12. Stoffet til venstre passer i receptoren, mens stoffet til højre ikke gør.

    Betydningen af stereokemiske forhold i forbindelse med udviklingen af nye lægemidler har ført til, at der forskes meget inden for fremstillingen af den rigtige stereoisomer med den ønskede medicinske virkning. I 2001 gik Nobelprisen i kemi til William Knowles og Ryoji Noyori for deres arbejde med fremstilling af ste-reoselektive kemiske synteser. W. Knowles fremstillede katalysatoren RhDiAMP, som bruges til syntesen af den ønskede stereoisomer af lægemidlet DOPA, som bruges til behandling af Parkinsons sygdom.

    Thalidomid-skandalen

    Stoffet R-thalidomid lindrer morgenkvalme hos gravide kvinder, mens den anden stereoisomer forårsager alvorlige defekter på ufødte fostre.

    Figur 13:Til venstre ses R-thalidomid, som er et sovemiddel, og til højre ses S-thalidomid, som er et teratogen.

    I 1956 blev Thalidomid lanceret til behandling af morgenkvalme og søvnbesvær hos gravide kvinder. I star-ten af 1960’erne blev der indrapporteret en lang række svære fødselsdefekter hos nyfødte som bl.a. manglende arme og ben. Det førte til, at den tyske producent Grünenthal i 1961 måtte fjerne lægemidlet fra hylderne. Skandalen skabte røre over hele verden og i 1968 indførtes et rapporteringssystem for bivirkninger i Danmark.

    Ud over at skulle binde til et target i hjernen, skal lægemidlet også passere en lang række forhindringer i kroppen, før det når sit mål. Der stilles derfor store krav til stoffets biologiske og kemiske egenskaber. Inden for farmakologien hentydes der ofte til stoffets ADME-egenskaber. Et aktivt stofs ADME-egenskaber udtrykker, hvor godt stoffet absorberes, distribueres, omsættes og udskilles fra kroppen som de engelske navne også antyder (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion; ADME).

    Absorption

    De fleste lægemidler indtages oralt i form af piller. Det er derfor vigtigt, at det aktive stof i lægemidlet kan klare de kemiske forhold undervejs til target (som eksempelvis den lave pH i mave-tarmsaften). Stoffet skal også kunne diffundere over barrieren i mave-tarmkanalen, så det kan optages til blodbanen. I nogle tilfælde er det dog ikke muligt, og det er derfor nødvendigt at indgive stoffet anderledes, f.eks. ved indsprøjtning eller inhalering.

     

    Figur 15. Illustration af kroppens naturlige barrierer. På figuren ses både mave-tarm-barrieren og blod-hjerne-barrieren.

    I 1997 publicerede Christopher A. Lipinski en række egenskaber, som gennem hans arbejde havde vist sige at være vigtige for den orale biotilgængelighed af et givent lægemiddel. Disse regler kaldes Lipinski’s Rule of Five, da reglerne indeholder mange femtaller. For at opnå bedst mulig optagelse af et givent stof, skal det have følgende egenskaber.

    • Molarmasse skal være mindre end 500 g/mol.
    • Stoffets lipofilicitetsfordelingskoefficent skal være mindre end 5. Log P < 5.
    • Antallet af hydrogenbindingsdonorer skal være mindre end 5.
    • Antallet af hydrogenbindingsacceptorer skal være mindre end 10.

    Morfin er et eksempel på et stof, som opfylder alle Lipinskis regler, men har moderat biotilgængelighed. Reglerne er ingen garanti for, hvorvidt et stof kan være en god lægemiddelkandidat. Et stof der ikke opfylder alle reglerne, kan sagtens have en tilfredsstillende biotilgængelighed. F.eks. hvis stoffet er meget potent, og det kun kræves i meget små koncentrationer for at have sin medicinske effekt.

    Formel: C17H19NO3
    Molarmasse (g/mol): 285,34
    Log P: 1,27
    H-donerer: 2
    H-acceptorer: 4
    Figur 16. Strukturformel og kemiskeoplysninger for morfin.

    Distribution

    Stoffer, som optages gennem epitelcellerne i tarmen, bevæger sig hurtigt over i blodbanen. Det er dog ikke alle molekyler, som opløses i blodet. Hydrofobe molekyler opløses ikke, men transporteres af forskellige transportproteiner. Fra blodbanen distribueres stoffet til leveren via portvenen og lymfen og derfra ud til de forskellige væv og organer. Stoffet distribueres ligeledes med lymfevæsken. Et stof siges at være effektivt, hvis det rammer målorganet i tilstrækkelig koncentration. Visse dele af kroppen er dog særlig svære at nå. Dette er f.eks. tilfældet med centralnervesystemet (CNS). På trods af den gode blodgennemstrømning i hjernen er den svær at nå med aktive farmakologiske stoffer på grund af blod-hjerne-barrieren (BBB). BBB er opbygget af endotelceller, som er tæt sammensnørede af tightjunctions, der forhindrer stofpassage mellem cellerne. Herved opretholder BBB et konstant ekstracellulært miljø i hjernen. Lipofile substanser diffunderer over BBB forholdsvis uhindret, mens hydrofile molekyler skal transporteres af specielle transporterproteiner (carrierproteiner).

     

    Figur 17.Strukturformlen af serotonin.

    Neurotransmitteren serotonin har stor betydning for menneskers sindsstemning. Det har vist sig, at mange depressive har for lidt serotonin i hjernen. Serotonin er et eksempel på et stof, som ikke kan krydse BBB. Depression behandles derfor med alternative stoffer, som godt kan krydse BBB og dermed øge mængden af serotonin i hjernen. Disse stoffer kaldes SSRI-præparater.

    Figur 18. Blod-hjerne-barrieren (BBB). Barrieren har forskellige ionkanaler og transportere, som kan transportere ami-nosyrer, glucose og ioner over barrieren. Mange andre stoffer udelukkes dog.

    Stofomsætning (metabolisme) og udskillelse

    De fleste stoffer nedbrydes i leveren af forskellige enzymsystemer. Det sker derfor med forskellige hastighed. Der findes stoffer, som i mindre grad end andre nedbrydes i leveren. Disse stoffer kaldes metabolisk stabile stoffer. Metabolismen af stoffer i leveren er en afgørende faktor, når nye lægemiddelkandidater skal udvælges, da nedbrydningshastigheden har stor betydning for stoffets effektivitet i kroppen. Stoffer, som omsættes for hurtigt i kroppen, egner sig ikke særlig godt som lægemidler, da de måske ikke når deres target i tilstrækkelig høj koncentration. Stoffer, der akkumulerer og ikke nedbrydes, kan være farlige for kroppen, hvilket understreger vigtigheden af stoffers nedbrydning til CO2 og vand.

    Når forskere har fundet en lægemiddelkandidat, udføres der en lang række tests in vitro. Disse tests er både biologiske (se fokusboks om HeLa kræftceller og kinesiske hamster-ovarieceller) og kemiske assays, hvor man forsøger, at besvare spørgsmål som: Hvordan trænger molekylet gennem de biologiske membraner og barrierer? Er stoffet stabilt ud fra et kemisk synspunkt? Hvor fedtopløseligt er stoffet? Er stoffet let at syntetisere? Rammer stoffet det ønskede target specifikt nok? Metaboliseres stoffet for hurtigt eller for langsomt? Er stoffet giftigt? De mange tests, der udføres på lægemiddelkandidaten, fører ofte til, at kemikerne er nødt til at modificere stoffet mange gange.

    Assays på HeLa kræftceller og kinesiske hamster-ovarieceller

    HeLa kræftcellerne, som i dag bruges i en lang række biomedicinske sammenhænge stammer oprindeligt fra den 31-årige Henrietta Lacks, som i 1951 blev indlagt på Johns Hopkins Hospital med en cancer tumor. På trods af at hun døde få måneder efter, lever hendes tumor celler stadig i dag, hvor de bruges i mange forskellige biologiske assays. HeLa kræftceller omtales tit som udødelige, da de kan dele sig uendeligt mange gange.

    Figur 19. HeLa kræftceller farvet med det fluorescerende stof Hoechst 33258. Cellerne har været dyrket i laboratorier siden 1951. Cellerne har hjulpet til at forstå mange mekanismer som bl.a. reproduktion i humane celler.

    På Lundbeck bruger man både HeLa kræftceller og kinesiske hamster-ovarieceller i forskningen. Cellerne gensplejses med moderne bioteknologi, hvor forskerne indsætter DNA, som koder for helt bestemte biologiske targets. Både kinesiske hamster-ovarieceller og HeLa kræftceller egner sig specielt godt til denne form for assays, da de deler sig hyppigt og er lette at gensplejse. I nogle assays bruger forskerne også rekombinant HIV virus til at integrere udvalgte gensekvenser i cellekulturerne.

    Prækliniske tests – Dyreforsøg og toksikologiske tests

    Efter en lang række in silico og in vitro tests er det tid til, at teste lægemiddelkandidaterne på levende organismer in vivo. Inden lægemidlet gives til mennesker, gennemtestes kandidatens effektivitet og toksikologi på forsøgsdyr. Der bruges mange forskellige slags forsøgsdyr, dog oftest mus og rotter. I Danmark kræver det godkendelse for at arbejde med forsøgsdyr. De enkelte forsøg skal også godkendes af Dyreforsøgstilsynet, som hører under Justitsministeriet.

    En af metoderne, der kan bruges til at undersøge et lægemiddels indvirkning på hukommelse og indlæring, er forsøg i Morris water maze (Morris vandlabyrint). Morris water maze ville kunne være relevant til test af lægemidler mod sygdomme som f.eks. Alzheimers sygdom og skizofreni, hvor der ses tab af hukommelse og indlæringsevne. I forsøget sættes en rotte i en stor vandtank fyldt med mælket vand. Under overfladen i den ene del af karret er der en lille platform, som giver rotten mulighed for at undgå at svømme. En normal rotte vil svømme rundt, indtil den finder platformen. Anden gang rotten bliver placeret i bassinet, vil den svømme direkte hen til platformen.

     

    Figur 20. PCP blokerer ionkanalen i NMDA-receptoren.

    Ved at give rotten stoffet PCP, som blokerer NMDA-receptoren, svækkes rottens indlæringsevne og andre kognitive funktioner, hvilket også er karakteristisk for personer med skizofreni. Lægemidler kan nu testes for deres helbredende effekt, ved at udkonkurrere PCP . Morris water maze er en ud af flere metoder, som forskerne kan bruge til at analysere og tolke dyrenes adfærd. Disse metoder hjælper forskerne til at forstå, hvordan lægemiddelkandidaterne virker, inden de testes i mennesker.

     

    Figur 21. Morris vandlabyrint. En normal rotte vil hurtigt lære, hvor platformen befinder sig i tanken, og derfor vil den have let ved at finde den anden gang, forsøget udføres. Den PCP-påvirkede rotte vil bliver ved med at have problemer med at finde platformen, også anden, tredje og fjerde gang forsøget udføres. Dette skyldes PCPs påvirkning af rottes indlæring. (Kør musen henover billedet og se forskellen på de to rotters adfærd).

    Tests i mennesker og der fire kliniske faser

    Når nye lægemidler udvikles, skal de naturligvis også testes i mennesker. I Danmark kræver myndighederne, at nye lægemiddelkandidater først er gennemtestet for toksikologi og bivirkninger i forsøgsdyr. Herefter kan lægemiddelkandidater blive godkendt af Lægemiddelstyrelsen og Den Centrale Videnskabsetiske Komité til at gå over i de fire kliniske faser. De kliniske faser er langt den dyreste del i udviklingen af nye lægemidler. Ud af måske 5.000-10.000 stoffer er der kun fem, som går videre til de kliniske faser, og heraf er der kun et stof, som bliver et lægemiddel.

    • Fase 1 (Sikkerhed): I første fase gives lægemidlet til en lille gruppe af raske frivillige (10 til 100 perso-ner), og der igangsættes en undersøgelse af, hvordan den menneskelige organisme optager og reagerer på stoffet. I løbet af forsøget modtager forsøgspersonerne flere forskellige doser af stoffet. Dog meget mindre doser end en normal dosis, idet der holdes skarpt øje med tegn på forgiftning. I denne fase fokuseres der primært på, om lægemidlet har en giftig virkning i mennesket. Effektiviteten af stoffet evalueres ikke nødvendigvis.
    • Fase 2 (Sikkerhed, effektivitet, dosering): I anden fase gives lægemidlet til en lidt større gruppe af frivillige (50 til 300 personer), som vil kunne have gavn af lægemidlet. Gennem denne fase undersøges forskellige doser for deres effektivitet og bivirkninger. Som regel udføres der sideløbende kontrolforsøg, hvor kontrolgruppen modtager placebo i stedet for det rigtige lægemiddel. Hverken forskere eller forsøgspersoner ved, hvilke grupper som får hvad. Til sidst i forsøget sammenlignes doser og bivirkninger fra de to grupper, og de bedste doser bestemmes.
    • Fase 3 (Sikkerhed, effektivitet, bivirkninger): I tredje og sidste fase udføres forsøg i stort omfang med mange frivillige (1500-4000 personer), som vil kunne have gavn af lægemidlet. Lægemidlet gives i de doser, som man tidligere har fundet passende. I løbet af forsøget går forsøgspersonerne løbende til kontrol hos deres egen læge, hvor de rapporterer om bivirkninger. Denne undersøgelse giver mulighed for at se, om lægemidlet giver sjældne bivirkninger, dvs. bivirkninger hos nogle få af forsøgspersonerne.
    • Fase 4: I denne fase er lægemidlet blevet godkendt af myndighederne og vil nu kunne bruges til be-handling af sygdommen. I denne fase laves der tit forsøg, hvor lægemidlet sammenlignes med allerede eksisterende behandlinger.

    Figur 22. Oversigt over faserne i lægemiddeltest.

    De meget omfattende undersøgelser, som skal udføres gennem de kliniske faser, gør det meget kostbart at udvikle lægemidler. Udviklingen af et nyt lægemiddel er estimeret til at koste omkring 800 mio. dollars. Selv om et lægemiddel kommer på gaden, kan det stadig blive taget af hylderne, hvis det ikke fungerer efter hensigten. Ligesom det var tilfældet med thalidomid.

  • Kort introduktion til hjernens fysiologi og funktion

    Hjernen kan inddeles i mange dele, som hver varetager forskellige funktioner. Her bliver de vigtigste områder kort gennemgået sammen med deres funktion.

    Figur 1. Oversigt over hjernen.

    Centralnervesystemet (CNS) består af storhjernen (cerebrum), lillehjernen (cerebellum) og hjernestammen (truncus encephalicus). Hjernen er inddelt i to hemisfærer. Den venstre hemisfære fokuserer på detaljer (som et ansigt i en mængde), mens den højre del fokuserer på den brede baggrund (for at forstå placering i rummet). Den yderste del af hemisfæren kaldes cortex. Cortex er den del af hjernen, som bearbejder sensoriske indtryk og står for de kognitive funktioner som at tænke, huske og tage beslutninger. Cortex kan inddeles i fire lapper.

    Pandelap (frontallap): Er den forreste del af hjernen. Den tager sig af bevidst tankegang, planlægning og organisering. Den varetager også store dele af hukommelse og opmærksomhed. Tillige har den stor betydning for vores følelsesliv.

    Isselap (partietalap): Sidder bag frontallappen og står for opfattelsen af de forskellige sanseindtryk, smerte, berøring, tryk og temperatur, samt føle- og bevægefunktionen.

    Tindingelap (temporallap): Denne del sidder under partietal- og frontallapperne. Denne del af hjernen tager sig af sanser som lugt, smag og hørelse. Ligeledes tager den sig af behandling og lagringen af hukommelse.

    Nakkelap (baglap/occipitallap): Sidder i bageste del af hjernen lige over lillehjernen. Denne del opfanger og fortolker synsindtryk.

    Lillehjernen (cerebellum) tager sig af de mest basale funktioner som balance, motorisk koordinering og muskelsamarbejde. Den er forbundet med resten af hjernen og modtager informationer fra øjne, ører og muskler. Lillehjernen har især betydning for vores finmotorik – f.eks. at gøre bevægelserne bløde. Lillehjernen står også for lagringen af motorisk lærte ting.

    Tidligere i historien blev de fleste lægemiddelkandidater fundet tilfældigt. Et eksempel var, da Alexander Fleming i 1928 fandt ud af, at svampen Penicillium notatum producerede et stof, der effektivt slog bakterier i ihjel. Penicillin revolutionerede måden, hvorpå man behandlede infektioner. Udviklingen af penicillin er bare et af mange eksempler på, hvordan svampe, planter, bakterier og dyr danner biologisk aktive stoffer, der kan bruges som lægemidler. I dag benytter de fleste medicinalvirksomheder, som bl.a. Lundbeck, sig af samme metode, dog på lidt anderledes vis.

    Figur 2. Det limbiske system.

    Det limbiske system (se figur 2) består af et stort antal neuroner, som fordeler sig til mange andre dele af CNS, f.eks. til pandelappen og mellemhjernen. Systemet varetager mange af hjernens funktioner som bl.a. indlæring og lagring af langtidshukommelse.

    Amygdala er lokaliseret på den inderste del af tindingelappen og har betydning for følelseslivet og bearbejdelse af stærke følelser som f.eks. frygt. Amygdala kan påvirke området hypothalamus, som styrer frigivelsen af bl.a. stresshormonet adrenalin, hvilket giver et kropsligt respons som hjertebanken, øget svedproduktion og opmærksomhed. Amygdala har også betydning for de følelser, der tillægges oplevelser, inden de overføres til hukommelsen.

    Hippocampus er ligesom amygdala lokaliseret på indersiden af tindingelappen og er vigtig for ind-læring og korttidshukommelse. Man mener også, at hippocampus står for overførelsen af korttidshukommelsen til langtidshukommelsen i andre dele af hjernen.

    Figur 2. Hjernetværsnit.

    Thalamus ligger over hjernestammen (se figur 26) og modtager forskellige informationer bl.a. sensoriske (syn, føle, smag og hørelse). Thalamus omformulerer signalerne inden de overføres til cortex. Thalamus har samtidig central betydning for søvn og vågenhed.

    Figur 2. Hjernetværsnit.

    Hypothalamus (se figur 26) har mange nerveforbindelser og regulerer adskillige funktioner i kroppen. Området varetager eksempelvis funktioner som føde- og vandoptagelse. Thalamus kan i gangsætte spise- og drikkeadfærd igennem forbindelser til cortex og thalamus. Området opretholder samtidig kropstemperatur og regulerer kroppens kemiske processer gennem et hormonsystem, der styrer hypofysen. Hypothalamus kontrollerer også kroppens indre ur.

    Figur 3. Områder som indgår i basalganglierne vist på et tværsnit af hjernen.

    Basalganglierne findes i den indre del af storhjernen i begge sider og er områder, som består af flere dele, herunder striatum (nucleus caudatus og putamen), globus pallidus og substantia nigra. Funktionen af basalganglierne er at koordinere frivillige bevægelser, organisere signalerne til de forskellige muskelgrupper og sørge for, at de endelige motoriske bevægelser har den rigtige udformning.

    Substantia nigra (den sorte substans) sidder i midthjernen, placeret i begge hjernehalvdele. Den sorte substans spiller en central rolle i basalganglierne og dopaminsystemet. Området har derfor også betydning for kroppens motorik.

    Striatum består af områderne nucleus caudatus og putamen. Området har forbindelse til og fra andre områder i basalganglierne ligesom andre områder i hjernen.

     

    På opdagelse i hjernen

    På denne side kan du finde en masse uddybende oplysninger om hjernen og dens forskellige områder.
    http://www.brainexplorer.org/

    Figurer på CNSforum
    Du kan finde rigtig mange gode figurer, som illustrerer de enkelte receptor- og transmittersystemer, på CNSforum.
    http://www.cnsforum.com

  • Alzheimers sygdom

    I 1901 blev en 51 år gammel kvinde, Auguste Deter, overført til et hospital i Frankfurt. Hendes første symptomer havde vist sig som reduceret og dårlig hukommelse. Hun kunne ikke finde hjem, bragte genstande frem og tilbage på mærkværdig vis. Kvinden var også plaget af depression, talebesvær og kognitive forstyrrelser, som markant tab af korttidshukommelse. På hospitalet arbejdede lægen Alois Alzheimer, som i de følgende år studerede Auguste og hendes symptomer frem til hendes død i april 1906.

    Figur 1. Auguste Deter (venstre). Alois Alzheimer (højre).

    Da Auguste døde, foretog Alois Alzheimer en obduktion af Auguste for, at undersøge hendes hjerne, og resultatet var slående. Områderne cortexentorhinal cortex og hippocampus bar tydelig præg af neurontab. I visse dele af hjernen manglede op mod en tredjedel af neuronerne, og i disse områder fandt Alois Alzheimer tynde aflejringer af, hvad han beskrev som en tæt sammenklumpet masse af nedbrudte celledele. De samme områder var samtidigt plaget af inflammation. I 1910 blev sygdommen kaldt ”Alzheimers sygdom” af Emil Kraepelin, som var en af Alois Alzheimers kollegaer.

    Figur 2. Her ses hjernestrukturen hos en normal person. Før musen henover billedet for at se hjernen hos en patient med fremskreden Alzheimers sygdom. Her ses en tydelig indskrumpning af områderne cortex, entorhinal cortex og hippocampus. Hjernens ventrikelrum er tydeligt forstørrede.

    Alzheimers sygdom er en ud af flere former for demens, og sygdommen rammer typisk ældre personer. Sandsynligheden for at udvikle Alzheimers sygdom stiger med alderen. Ligesom Parkinsons sygdom er Alzheimers sygdom en neurodegenererende sygdom. Sygdommen forløber i tre stadier, men starter som nedbrydning af nervecellerne i entorhinal cortex, hvorfra den spreder sig til hippocampus og amygdala. Dette fører til en forstørrelse af hjernens væskefyldte områder kaldt hjerneventriklerne (se figur 2). Forstørrelserne kan ses allerede 10 til 20 år før de første symptomer. Aflejringerne spreder sig gennem hele hjernen, mens områderne skrumper. De primære symptomer på Alzheimers sygdom er tab af kognitive funktioner, forringelse af sprog og hukommelsesproblemer (se figur 3).

    Figur 3. Grafen viser udviklingsforløbet hos en rask person og en patient med Alzheimers sygdom. Omkring 70 års alderen ses en kraftig nedgang i alzheimerpatientens kognitive funktion.

    Diagnosen Alzheimers sygdom er svær at stille, da mange andre sygdomme skal udelukkes. Diagnosen bliver stillet på baggrund af en række neuropsykologiske tests og interviews, hvor lægerne spørger ind til patientens sygdomshistorie og forsøger at måle på patientens hukommelse. I Danmark benyttes forskellige spørgeskemaer og testskalaer (se figur 4).

    Figur 4. Eksempel på spørgeskema, som bruges til at teste patienters kognitive funktion. Spørgsmålene er lette at besvare for raske personer, men kan være svære for patienter med Alzheimers sygdom.

    Derudover udføres en række fysiske tests og laboratorieundersøgelser, hvor bl.a. patientens thyreoideahormon-niveau, B12-vitamin-niveau, leverfunktion og blodtal måles. Dette gøres primært for at udelukke andre sygdomme. Som tidligere beskrevet er Alzheimers sygdom karakteriseret ved indskrumpning af forskellige områder i hjernen. Hjernescanninger spiller derfor også en vigtig rolle i diagnosen af Alzheimers sygdom og er en god metode til at udelukke andre sygdomme. Her bruges især metoderne CT (Computed Tomography) eller MRI (Magnetic Resonance Imaging) (se fokusboks om hjernescanninger). De forskellige tests udføres tit over en længere perioder, så lægerne kan holde øje med patientens hukommelse og symptomudvikling.

    Hjernescanninger

    Ved hjernescanninger bruges metoderne CT (Computed Tomography) og MRI (Magnetic Resonance Imaging) til at udelukke andre årsager til demens som f.eks. hjernetumorer og blodpropper. Metoderne PET (Positron Emission Tomography) og SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bruges oftest til at måle aktiviteten i forskellige områder af hjernen. Områder med stor blodgennemstrømning og sukkerforbrug ses gengivet som røde og gule områder på scanningerne.

    I 2005 blev der på University of Pittsburgh udviklet en ny metode kaldt PiB. Metoden gjorde det muligt at se de senile plaques i hjernen uden obduktion. I metoden bruges et fluorescerende stof, som kan ses ved PET scanning. Stoffet kaldes Pittsburgh Compound-B (PiB)  og det binder til de senile plaques. Metoden har stort potentiale, da den i løbet af behandlingen kan bruges til diagnostik, evaluering af medicin og sygdomsprognoser . Metoden er dog endnu ikke taget i brug.

    Alzheimers sygdom er ligesom Parkinsons sygdom karakteriseret ved, at visse dele af centralnervesystemet (CNS) undergår en degenerering. Den præcise årsag til at personer udvikler Alzheimers sygdom, er ikke fuldt klarlagt. De aflejringer Alois Alzheimer fandt i Augustes hjerne, var aflejringer af det tungt opløselige protein beta-amyloid (Aβ), som består af kun 42 aminosyrer. Akkumulationen og sammenklumpningen af proteinet har vist sig, at have en central rolle i sygdomsmekanismen for Alzheimers sygdom og dannelsen af de såkaldte senile plaques. Dette blev vist i løbet af halvfemserne, da forskere opsatte en model for Alzheimers i en transgen mus (se fokusboks om transgene mus). Musen viste tydelige tegn på hukommelses- og indlæringsproblemer.

    Transgene mus

    I 1996 fandt forskere ud af, at man ved at gensplejse mus og indsætte en masse gentagelser af DNA, som kodede for det ødelagte amyloid precursor protein (APP), kunne få musene i en tilstand, som mindede om den tilstand, der ses hos patienter med Alzheimers sygdom. Musene opførte sig normalt de første tre måneder, men efter ti måneder viste undersøgelserne tegn på forringelse af musenes hukommelse, og musehjernen var fyldt med senile plaques .

     

     

    Figur 5. Genet, der koder for APP, sættes på en vektor (plasmid), som transformerer en musestamcelle. Stamcellen injiceres i en tidlig embryo, som udvikler sig til et musefoster. Musen har nu fået indsat det humane APP gen.

    Man ved, at nogle mennesker udvikler senile plaques i hjernen i takt med, at de bliver ældre. Patienter med Alzheimers sygdom har dog ekstra mange senile plaques. Forskning har vist, at mutationer i genet som koder for APP, kan øge produktionen af beta-amyloid i hjernen. Dette hænger godt sammen med genetiske observationer hos patienter med Downs syndrom, som har tre kopier af APP genet, og som typisk udvikler en alzheimer-lignende tilstand, inden de bliver 60 år. Forskerne har en hypotese om, at sammenklumpningen af beta-amyloid til oligomere er farlig for cellerne, og at dannelsen af de større plaques måske er en forsvarsmekanisme, som beskytter neuronerne i hjernen mod de toksiske beta-amyloid oligomerer.

    Figur 6. På figuren ses dannelsen af beta-amyloid. APP kan kløves på to måder alt efter hvilken sekretase, der indgår i processen. I den ikke-harmfulde proces kløves APP af alpha-sekretase, hvilket frigiver α-APP. Den tilbageværende del af APP kløves af gamma-sekretasen og frigives fra membranen som p3. I den harmfulde proces er det beta-sekretase, der kløver. Enzymet kløver dog forkert og lader et længere stykke af APP være tilbage. Dette bliver klippet af gamma-sekretase og frigives som Aβ. I modsætningen til den ikke-harmfulde proces, er Aβ proteinfragmenterne længere og mere uopløselige end p3. Fragmenterne har derfor en tendens til at klumpe sammen som oligomere.

    En anden ting, der karakterisere Alzheimers sygdom, er dannelsen af neurofibrillære tangles inde i hjernens nerveceller. De neurofibrillære tangles er sammenklumpninger af tau-proteinet, som i raske neuroner stabiliserer mikrotubuli. Mikrotubuli bruges til at transportere næringsstoffer gennem axonerne inde i nervecellerne og er en del af nervecellernes interne transportsystem. Hos alzheimerpatienter er tau-proteinet hyperfosforyleret, og de enkelte tau-proteiner klumper sammen inde i neuronerne og ødelægger dem.

    Figur 7. Hos alzheimerpatienter bliver tau-proteinet hyperfosforyleret af en protein kinase. De mange fosfatgrupper gør tau-proteinet ustabilt og får det til at løsrive sig fra mikrotubuli. Ligesom beta-amyloid klumper tau-proteinet sammen og danner de omtalte tangles inde i neuronerne.

    Akkumulationen af Aβ ødelægger neuronernes synaptiske kommunikation, ligesom at hyperfosforyleringen af tau-proteinet fører til ødelæggelse af nervecellerne. Alt sammen medfører forstyrrelser i flere af hjernens transmissionssystemer. I patienter med Alzheimers sygdom ses tit, at der er for meget af neurotransmitterstoffet glutamat. Den store mængde af glutamat kan medføre en tilstand, der kaldes excitotoxictet, hvor der ses en overdreven stimulering af de to glutamatreceptorer (NMDA og AMPA). Processen ødelægger nervecellerne, fordi cellerne optager ekstra mange calciumioner, hvilket sætter gang i processer, som medfører dannelsen af frie radikaler.

    Figur 8. Dannelsen af det tungt opløselige protein Aβ, medfører en lang række ødelæggende processer i cellen, som dannelsen af frie radikaler, excitotoxitet, aggregation af Aβ, inflammation og hyperfosforyleringen af tau-proteinet. Alt sammen processer, som ødelægger nervecellerne og den synaptiske kommunikation i hjernen hos alzheimerpatienter.  

    Ginkgo biloba kaldes også tempeltræet, da man i det gamle Kina havde træet stående foran de store buddhistiske templer. Træet har været kendt for dets medicinske egenskaber i årtusinder i Østen. I den buddhistiske tro var træerne hellige, og man troede, at de var med til at holde mennesker sunde og raske. I 1970’erne havde historien om Ginkgo biloba spredt sig til Vesten, hvor det blev muligt at købe ekstrakt fra træet i form af kosttilskud og naturmedicin. Opdagelsen af Ginkgo biloba satte gang i en masse undersøgelser af træets medicinske virkninger. I dag findes der et hav af medicinske artikler om Ginkgo biloba. Mange af disse artikler peger mod at Ginkgo biloba har en effekt på hjertet og det arterielle kredsløb. Nogle studier af Ginkgo biloba har også vist, at ekstrakt fra bladene kan have en lettere virkning på patienter med Alzheimers sygdom, mens andre studier viser det modsatte . I et nyt igangværende studie, på Maryland School of Pharmacy, forsøger man at give et bestemt ekstrakt fra Ginkgo biloba til mus med humane alzheimergener. Gruppens undersøgelser tyder på, at ekstraktet kan virke hæmmende på sammenklumpningen af beta-amyloid i hippocampus og fremmende på dannelsen af nye celler. Gruppen har dog ikke publiceret deres endelig resultater endnu.

    Figur 9. Billede af Ginkgo biloba taget i Montreals botaniske have. Træets hjerteformede blade ses tydeligt.

    Acetylcholinesterase

    Der findes ikke nogen behandling, der kan helbrede Alzheimers sygdom. Medicinen, der findes i dag, kan kun bruges til behandling af symptomerne på Alzheimers sygdom, og på den måde udskyde sygdommen. Der forskes derfor fortsat meget i Alzheimers sygdom. Der søges efter metoder, der kan udvikle mere effektive behandlingsformer. Forskning inden for området har vist, at mængden af acetylcholin i hjernen hos alzheimerpatienter falder, fordi de acetylcholinproducerende nerveceller ødelægges. Acetylcholin nedbrydes af acetylcholinesterase (AChE)  i nervecellernes synapsekløfter.

    Figur 10. Acetylcholin dannes ud fra cholin og acetylcoenzym A. Dannelsen af acetylcholin er katalyseret af cholinacetylase. Acetylcholin nedbrydes ved hydrolyse af acetylcholinesterase.

    De første lægemidler, der blev udviklet til behandling af Alzheimers sygdom, var derfor rettet mod acetylcholinesterase. Lægemidlerne virkede ved at hæmme acetylcholinesterase, og forhindre nedbrydelse af acetylcholin (se figur 10). De mest brugte acetylcholinesterase inhibitorer i dag er: donepezil, tacrin, rivastigmin og galantamin .

    Figur 11. Strukturformler for forskellige acetylcholinesterase inhibitorer.

    Acetylcholinesterase inhibitorer er godkendt til behandling af patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom. Stoffet tacarin bruges stort set ikke i dag, da det kan give leverskader.

    De andre tre acetylcholinesterase inhibitorer har ingen alvorlige bivirkninger, men kan give svimmelhed, kvalme og diarre i starten af behandlingen. Det er dog kun et fåtal, der trækker sig fra behandlingen pga. bivirkninger. Indtagelsen af stoffet nikotin menes, ligesom acetylcholinesterase inhibitorer, at kunne forlænge virkningen af acetylcholin i synapsekløfterne og på den måde forlænge hukommelsen.

    Figur 12. Illustrationerne viser den rumlige opbygning af enzymet AChE (venstre). Donepezil binder og inhiberer enzymets aktive center (højre).

     

    NMDA-receptoren

    Som tidligere beskrevet har neurotransmitterstoffet glutamat vist sig også at have stor betydning for udviklingen af Alzheimers sygdom. Da overdrevne mængder af glutamat kan medføre excitoxitet. Forskere udviklede derfor lægemidlet memantin, som er en ikke-kompeditiv antagonist til NMDA-receptoren. Lægemidlet virker ved at forhindre strømmen af Ca2+ gennem ionkanalen på NMDA-receptoren. Derved forhindres den fatale dannelse af frie radikaler i hjernen. Behandlingen af patienter med både memantin og acetylcholinesterase inhibitorer har i en række studier vist sig at forbedre forløbet for patienter med Alzheimers sygdom.

    Figur 13. Memantin binder i ionkanalen på NMDA-receptoren og blokerer for gennemstrømningen af ioner.

    Memantin er i dag godkendt, og bruges til behandling af patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom, som er det tredje og sidste stadie i sygdomsforløbet. Memantin virker specifikt og har relativt få bivirkninger, der omtales som ufarlige. De mest almindelige bivirkninger er: hovedpine, svimmelhed, omtågethed og hallucinationer. Den nuværende medicin til behandling af Alzheimers sygdom kan holde sygdommen i skak i et eller flere år, mens patienter, som ikke behandles medicinsk, udvikler demens i løbet af ganske få måneder til år.

    Figur 14. Syntesevejen for Donepezil.

    Forskning, der kan føre til ny og forbedret behandling af Alzheimers sygdom

    Hvis du vil læse mere om Alzheimers sygdom, kan du følge nedenstående links.

    Figurer på CNSforum
    Du kan på CNSforum finde rigtig mange gode figurer, som illustrerer de enkelte receptor- og transmittersystemer.
    http://www.cnsforum.com

    AMPA-receptorerne – et andet mål?
    I disse to artikler fra Det Farmaceutiske Fakultet på KU beskrives, hvordan man måske kan lave stoffer, som retter sig mod AMPA-receptorerne.
    http://www.farma.ku.dk/AMPA receptorer
    http://www.farma.ku.dk/Design

    Fejlfoldning af proteiner 
    Forkert foldede proteiner kan medfører sygdom, som det ses i Alzheimers og Parkinsons sygdomme. Kroppen har dog sit eget forsvar mod forkert foldede proteiner. Disse kaldes chaperoner og er cellens ”anstandsdamer”. Du kan læse mere om chaperoner og deres forbindelse til Alzheimers og Parkinsons sygdomme i denne artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

    Nedbrydning af proteiner
    Ubiquitin er proteinernes sorte tegn, som signalere,r at de skal nedbrydes af cellen, da de enten er ødelagte eller forkert foldet. Du kan læse mere om ubiquitin og proteasomet i denne rigtig gode artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

    Alzheimers vaccine
    Britiske forskere undersøger i øjeblikket mulighederne for at lave en vaccine mod Alzheimers sygdom. De mener, at sygdommen måske kan kureres med vaccine mod forkølelsessår.

    Britiske forskere: Alzheimers kan kureres med vaccine mod forkølelsessår

    Forkølelsessårvirus knyttet til Alzheimers

  • Parkinsons sygdom

    I 1817 udgav den engelske læge James Parkinson ”An Essay on the Shaking Palsy”, som for første gang beskrev symptomerne tremor, hypokinesi og stivhed i leddene som en samlet sygdom. Symptomerne på Parkinsons sygdom kan dog findes beskrevet mere end 4500 år tilbage i historien, i den traditionelle indiske og kinesiske medicin. Parkinsons sygdom er i dag en af de mest almindelige motorisk defekt sygdomme, og det anslås, at den rammer ca. 1 % af voksne over 60 år . Derfor kan de fleste også nævne en eller to kendte personer som Michael J. Fox, Muhammad Ali eller Mao Zedong med Parkinsons sygdom. I Danmark er der 6-8.000 personer, som lider af sygdommen , og endnu flere pårørende er berørt af den i dagligdagen. På trods af mange års intensiv forskning er det endnu ikke lykkedes præcist at bestemme, hvad der forårsager Parkinsons sygdom, der fortsat er en uhelbredelig neurologisk sygdom.

    Figur 1. Forsiden fra James Parkinsons bog: “An Essay on the Shaking Palsy”. 

    Parkinsons sygdom er en kronisk neurologisk lidelse, som typisk rammer personer i 55-60 års alderen. Sygdom er neurodegenererende og er karakteriseret ved mangel på neurotransmitterstoffet dopamin i de områder af hjernen, som styrer musklerne. Med sygdommen følger en lang række symptomer, hvor de mest dominante er ukontrollerede rystelser (tremor), langsomme bevægelser (hypokinesi), stivhed i musklerne (rigiditet), balancebesvær og problemer med finmotorik. Nogle patienter oplever en særlig svær grad af motorisk invalidering og har derfor problemer med helt basale funktioner som at tale, at styre afføring, synke og holde balancen. Ud over de motoriske symptomer lider mange parkinsonpatienter også af søvnløshed og ca. 50 % oplever perioder med depression. Sygdommen har desuden vist sig at kunne medføre demens og anden påvirkning af patientens kognitive funktioner som f.eks. dømmekraft.

    Diagnosen Parkinsons sygdom stilles klinisk på baggrund af sygdomshistorie og forskellige fysiske undersøgelser. Lægerne kan også bruge laboratorietests eller hjernescanninger, hvis der er tvivl om, hvorvidt symptomerne skyldes andre sygdomme som f.eks. lægemiddelinduceret parkinsonisme eller atypisk parkinsonisme (parkinsonisme plus). Disse to sygdomme deler nogen af symptomerne med Parkinsons sygdom, men er forårsaget af andre faktorer. Den bedste indikator for om patienten har Parkinsons sygdom, er at afprøve lægemidlet L-DOPA (se fokusboks om L-DOPA) på patienten og se, om der sker en mindskning af symptomerne.

    L-DOPA omdannes til dopamin i hjernen

    Figur 2. Omdannelsen af tyrosin til dopamin i neuroterminal i substantia nigra. Før musen hen over billedet for at se reaktionen.

    Neurotransmitterstoffet dopamin dannes normalt ud fra aminosyren tyrosin (se figur 3). L-DOPA er et lægemiddel, som bruges til at øge mængden af dopamin i hjernen hos patienter med Parkinsons sygdom. L-DOPA kan passere blod-hjerne-barrieren og blive optaget i centralnervesystemet, hvor det hurtigt omdannes til dopamin. Det er ikke muligt at behandle direkte med dopamin, da neurotransmitterstoffet ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren. L-DOPA gives som oftest sammen med andre lægemidler, som kaldes COMT inhibitorer. COMT inhibitorer hæmmer nedbrydningen af L-DOPA, inden det når hjernen.

    Forskere er gennem de seneste 50 år begyndt at få en bedre forståelse af, hvad der forårsager Parkinsons sygdom. Parkinsons sygdom er ligesom Alzheimers sygdom karakteriseret ved, at visse dele af centralnervesystemet (CNS) nedbrydes. Specielt i det hjerneområde, som kaldes substantia nigra, sker der en betydelig nedbrydning af de nerveceller, som producerer neurotransmitterstoffet dopamin. Nervecellerne i dette område er en del af et indviklet netværk i basalganglierne, hvor de kommunikerer med flere andre områder. Disse tætte forbindelser har betydning for afviklingen af bevægelser. Sammen med neurotransmitterstofferne acetylcholin og glutamat indgår dopamin i en fin balance, hvor de tre neurotransmitterstoffer sammen styrer og finjusterer muskelkontraktioner. Ved en frivillig bevægelse bruges glutamat til at sende eksitatoriske signaler fra cortex til thalamus og tilbage til motorisk cortex (se figur 5). Disse signaler finjusteres, ved op- og nedregulering, i basalganglierne. Basalganglierne har stor betydning for udformningen af de frivillig bevægelse, da området regulerer og koordinerer hæmningen af forskellige motoriske systemer.

    Figur 3. Strukturformlerne for de tre neurotransmitterstoffer acetylcholin, glutamat og dopamin.

    Figur 4. Illustret PET-scanningen, som viser en højere dopaminaktivitet i den normale hjerne.

    De fleste patienter med Parkinsons sygdom mangler op mod 80 % af de dopaminproducerende neuroner i substantia nigra. Forskere har opsat en grov model, som kan forklare manglen på motorisk aktivitet/langsomme bevægelser (hypokinesi) ud fra en ubalancen i basalganglierne pga. manglen på dopamin. På baggrund af modellen menes en reduktion i dopamin, at medføre en øget hæmning af thalamus igennem GABA nervebaner, og derved en generel nedregulering af eksitatoriske glutamat-signaler fra cortex. Dette medfører en nedsættelse af den motoriske aktivitet og dysfunktion i det motoriske apparat, hvilket der bl.a. gør at det kræver mere umage og anstrengelse for patienten at udføre en bestemt bevægelse. Effekten af den manglende dopamin forstærkes yderligere pga. den naturlige nedbrydning af dopamin i synapsekløfterne. Enzymet, der nedbryder dopaminen, hedder monoaminooxidase (MAO).

    Figur 5. Signalvejen for motoriske signaler i hjernen på parkinsonpatienter.

    Der forskes intensivt i årsagerne til, at de dopaminproducerende celler i substantia nigra ødelægges. Den generelle opfattelse er, at det både er genetiske og miljømæssige faktorer, som spiller ind. En ting, der i høj grad karakteriserer Parkinsons sygdom, er dannelsen af lewy bodies i hjernen. Lewy bodies er unormale klumper af protein, som findes inde i neuronerne hos de fleste parkinsonpatienter. De udgøres af mange forskellige sammenfiltrede proteiner heriblandt alpha-synuclein og ubiquitin.

    Figur 6. Neuron i substantia nigra med Lewy body. Picture (c) Dr. DeArmond courtesy of the University of California San Francisco.

    I 2000 lavede forskerne Chen og Feany en model for Parkinsons sygdom i Drosophila melanogaster, som på dansk kaldes bananfluen. Ved hjælp af bioteknologi indsatte de genet som kodede for alpha-synuclein. Undersøgelsen viste et progressivt tab af de dopaminproducerende neuroner i fluerne, ligesom man fandt klumper af alpha-synuclein. På trods af de opklarende resultater i bananfluer, har forsøg med mus ikke vist tegn på Parkinsons sygdom. Forskere er derfor i tvivl, om det er synucleinklumperne, som er toksiske, eller om de er en foranstaltning mod for meget af det frie synuclein, som måske er toksisk. Hvad der præcis forårsager neuronernes ødelæggelse, er derfor ikke klart.

    Lewy bodies er ikke kun begrænset til substantia nigra, men kan også findes i mange andre, ikke-motoriske, dele af hjernen som cortex og amygdala . Forskere mener, at det kan være årsagen til at mange af de ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sygdom. Proteinsammenklumpninger ses også i andre sygdomme som Alzheimers  sygdom og Downs syndrom. Forskning har også vist, at dannelsen af frie radikaler og funktionsfejl i cellernes kræftværker, mitondrierne, kan have en central betydning  for sygdomsmekanismen i Parkinsons sygdom.

    Figur 7. Alpha-synuclein er bundet til membranen, hvorfra det frigives og danner mindre proteinsammenklumpninger. Aggregaterne klumper yderligere sammen og danner lange fibriller, som klumper sammen til Lewy bodies. 

    Symptomerne på Parkinsons sygdom var allerede kendt for mere end 4500 år siden og blev kaldt Kampavata. Dengang brugte man bønnerne fra planten Mucuna pruriens til behandling af symptomerne. Bønnerne fra denne eksotiske plante indeholder naturligt små mængder af stoffet L-DOPA. Brugen af Mucuna pruriens bønner, som på dansk kaldes fløjlsbønner, til behandling af Parkinsons sygdom er den ældst kendte behandlingsmetode . Forskere fik derfor også hurtigt ideen til at behandle sygdommen ved at øge mængden af dopamin i hjernen. Man begyndte derfor at give L-DOPA til patienterne, og L-DOPA er i dag forsat lægemidlet, som har den mest dæmpende effekt på parkinsonsymptomer.

    Figur 8. Mucuna pruriens, på dansk kaldes bønnerne fløjlsbønner.

    Virkningen af L-DOPA aftager dog over en forholdsvis kort periode på ca. 5 år, og lægemidlet medfører ofte mange bivirkninger som f.eks. muskelkramper og ufrivillige bevægelser. Der kommer derfor løbende nye farmaceutiske strategier til behandling af Parkinsons sygdom. De fleste ny strategier forsøger at øge mængden af dopamin i de relevante områder af hjernen.

    Cigaretter, fed mad, alkohol og kaffe – en ny behandling af Parkinsons sygdom?

    Lidt ironisk har forskerne fundet ud af, at mennesker der ryger cigaretter, spiser fed mad, drikker alkohol og meget kaffe har mindre sandsynlighed for at få Parkinsons sygdom.

     

    MAO-hæmmere

    En af strategierne, som bruges til at øge mængden af dopamin i hjernen, er de såkaldte MAO-inhibitorer. MAO-inhibitorer virker ved at blokere det aktive center på enzymet MAO. MAO-inhibitorer bruges også i stor grad til behandling af depression.

    Hugh Blaschko var i 1930’erne en af de første, der interesserede sig for MAO-enzymet, og det var da også ham, der navngav stoffet. Det var dog først i slutningen af 1960’erne, at man fandt ud af, at MAO-enzymet ikke var et enkeltstående enzym, men at der faktisk eksisterede to eller flere enzymer, som havde forskellige substrater. Det var en stor opdagelse, da man snart fandt ud af, at MAO A og B også var distribueret forskelligt i hjernen. F.eks. fandtes MAO B primært i basalganglierne . Dette åbnede muligheden for de specifikke MAO-hæmmere, som ikke gav så mange bivirkninger.

    I 1972 udviklede Knoll og Magyar en irreversibel MAO B-inhibitor, l-deprenyl, som var yderst specifik. Den virkede dog ikke særlig effektivt på depressive patienter. Det var først da Peter Reiderer var på udkig efter en MAO B-hæmmer til brug i behandlingen af Parkinsons sygdom, at l-deprenyl blev fundet frem. De første kliniske forsøg var overbevisende, og l-deprenyl blev hurtigt en del af behandling mod Parkinsons sygdom i Europa, hvor stoffet blev givet med L-DOPA som supplement. Dette viste sig at give bedre overlevelse for patienterne. l-deprenyl blev dog først godkendt 15 år senere som selegilin i USA af FDA.

    Figur 9. Strukturformel for selegilin (l-deprenyl)

    En af de største ulemper ved selegilin var, at det på grund af sin kemiske struktur lignede transmitterstofferne dopamin, adrenalin og noradrenalin. Denne strukturlighed betød, at stoffet gav bivirkninger. I 1978 opdagede man stoffet rasagilin, som var en specifik irreversibel MAO B-inhibitor. Efter en række undersøgelser fandt man ud af, at rasagilin øgede mængden af dopamin i striatum . Denne nye MAO B-inhibitor, rasagilin, var derfor et potentielt lægemiddel i behandlingen af Parkinsons sygdom. Stoffet viste sig samtidig at beskytte godt mod nedbrydelsen af neuroner, ligesom det var effektivt i behandling af Parkinsons sygdom. Patienter, der fik stoffet tidligt i forløbet, udviklede ikke i samme grad motoriske defekter. Efter en serie kliniske tests blev det vist, at stoffet både var sikkert, og at det kunne gives sammen med L-DOPA.

    Figur 10. Strukturformel for rasagilin.

     

    Rasagilin virker ved at binde sig covalent til coenzymet FAD (se fokusboks om naturens egne oxidationsmidler), og forlænge sig ind i det aktive center på enzymet (se figur 12 – FAD er ikke vist på figuren).

    Naturens egne oxidationsmidler

    Et oxidationsmiddel er et stof, som kan modtage elektroner i kemiske reaktioner. Coenzymet FAD er et af naturens oxidationsmidler. FAD virker som et oxidationsmiddel, da det optager to elektroner.
    /-/media/Sites/Biotech_Academy/Bioindeks/drughunters/parkinsons_sygdom/udvikling_af_medicin_mod_parkinsons_sygdom/fad_cofactor.ashx
    Figur 11. Strukturformlerne af den reaktive del af FAD, som bliver reduceret og optager to elektroner.

    Figur 11. Rasagilin binder dybt i to lommer på nervecellernes MAO B-enzym (visualiseret ovenfor).

    MAO B-inhibitorer har ligesom andre lægemidler også bivirkninger. Bivirkningerne varierer fra lægemiddel til lægemiddel. Men de mest almindelig bivirkninger er:

    • Hovedpine
    • Dyskinesier, dvs. ufrivillig bevægelser
    • Influenzalignende symptomer, kvalme, svimmelhed, nedsat appetit, feber og vægttab

    Alternativ behandling af Parkinsons sygdom

    Ud over den medicinske behandling af Parkinsons sygdom findes der også eksempler på andre metoder, som kan bruges i behandlingen. Indsættelsen af en DBS (Deep Brain Stimulation) elektrode har vist sig, at reducere patienternes behov for L-DOPA og derved også de bivirkninger, som følger med L-DOPA- behandlingen. Elektroden stimulerer området nucleus subthalamicus, som findes i basalganglierne. Signalerne fra elektroden blokerer forkerte elektriske signaler i hjernen og forhindrer på den måde tremor hos patienten.

    Figur 13. Patienten med indopereret elektrode, som sender impulser til nucleus subthalamicus. En lille pulsgenerator er programmeret til at sende de elektriske impulser.

    Figur 14. Syntesevej for L-DOPA

    Forskning, der kan føre til ny og forbedret behandling af Parkinsons sygdom

    Der forskes i dag intenst i at finde nye og bedre lægemidler til behandling af Parkinsons sygdom. Ligeledes er forskere begyndt, at få nye ideer til behandlinger. Således er genterapi og stamcelleterapi også kommet på tale. Hvis du vil læse mere om Parkinsons sygdom, kan du finde oplysninger på nedenstående links.

    Figurer på CNSforum
    Du kan på CNSforum finde rigtig mange gode figurer, som illustrerer de enkelte receptor- og transmittersystemer.
    http://www.cnsforum.com/educationalresources/

    Fejlfoldning af proteiner
    Forkert foldede proteiner kan medfører sygdom, som det ses i Alzheimers og Parkinsons sygdomme. Kroppen har dog sit eget forsvar mod forkert foldede proteiner. Disse kaldes chaperoner og er cellens ”anstandsdamer”. Du kan læse mere om chaperoner og deres forbindelse til Alzheimers og Parkinsons sygdomme i denne artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

    Nedbrydning af proteiner
    Ubiquitin er proteinernes sorte tegn, som signalerer, at de skal nedbrydes af cellen, da de enten er ødelagte eller forkert foldet. Du kan læse mere om ubiquitin og proteasomet i denne fine artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

    Links med mere information om parkinsons sygdom
    Hvis du vil læse mere om parkinsons sygdom kan du følge disse links, hvor du vil finde masser af gode oplysninger.
    www.parkinson.dk
    www.ninds.nih.gov

  • Skizofreni

    Figur 1. Nogle skizofrene har hallucinationer – de ser og hører ting, som ikke er der.

    Skizofreni er en alvorlig psykisk sygdom, som forvrænger den skizofrenes mentale rum ved at ændre tanker og opfattelse. Sygdommen er for raske mennesker svær at forstå. Mange tror, at skizofreni er personlighedsspaltning, og at personen derfor kan være flere personer samtidig. Det er dog ikke helt rigtigt. Det var den schweiziske psykiater Eugen Bleuler, som navngav sygdommen i 1911. Skizofreni kommer af græsk og betyder spaltet sind. Navnet er relateret til de iagttagelser som E. Bleuler gjorde med skizofrene patienter. E. Bleuler observerede, at de skizofrene bevægede sig mellem en normal sindstilstand og en unormal . Ca. 1 % af befolkningen rammes af skizofreni i løbet af livet, og det anslås, at ca. 40.000 lider af sygdommen i Danmark . Danmarks konge Christian den 7. var ramt af skizofreni. Man kendte dog ikke sygdommen på daværende tidspunkt, og løsningen på kongens mærkværdige opførsel og raserianfald var at finde ham en kone ! I dag behandles skizofreni med psykoterapi, medicin og undervisning om sygdommen i grupper med andre syge.

    Skizofreni er en neurologisk lidelse i hjernen. Sygdommen ændrer den skizofrenes tanker og opførsel. Sygdommen rammer begge køn og udvikler sig typisk i 15-30 års alderen. Skizofreni kan ses som et tab af grebet om virkeligheden. Der findes mange symptomer på skizofreni, men de fleste kan inddeles i to grupper, som kaldes positive symptomer (psykotiske symptomer) og negative symptomer (grundsymptomer).  Ud over de to grupper af symptomer oplever 75-80 % af de skizofrene også kognitive problemer som problemer med koncentration, hukommelse, indlæring og organisering.

    Positive symptomer

    De positive symptomer viser sig hovedsagligt i perioder med psykoser. Symptomerne viser sig i form af vrangforestillinger, hallucinationer (både visuelle og auditive), samt uorganiseret tale og opførelse. De mest almindelige hallucinationer er auditive, hvor den skizofrene hører stemmer. Stemmerne opfattes som regel som ondsindede. Det kan f.eks. være en person, der kritiserer eller kommenterer den skizofrenes gøren og laden. De mindre almindelige hallucinationer er de visuelle, hvor den skizofreni ser ting, som ikke er der. Hallucinationer giver den skizofrene en følelse af forfølgelse, ubehag og angst.

    Vrangforestillinger viser sig hos en skizofren som urealistiske forestillinger om omverdenen. Forestillingerne stemmer ikke overens med virkeligheden. Eksempler kan være, at han eller hun har AIDS, eller at efterretningstjenester som CIA har opsat overvågningsudstyr for at holde øje med den syge.

    Negative symptomer

    De negative symptomer kan ses som den skizofrenes mangel på normale mentale træk. De negative symptomer ses typisk i perioderne mellem psykoserne. De viser sig ofte som:

    • Følelsesforstyrrelser og følelsesmæssig nedtoning (mangel på ansigtsudtryk og kropssprog)
    • Mangel på energi, motivation og initiativ
    • Ingen følelse af glæde – følelsesmæssig ambivalent
    • Autistiske symptomer – trække sig ind i sig selv, opsøger ikke social kontakt
    • Katatoniske bevægelser – pludselig stivnen, unaturlige bevægelser, gentagende bevægelser

    Den skizofrene oplever ofte symptomerne anderledes end omverdenen.

    Diagnose

    I Danmark bruger man ICD-10  klassificeringssystemet til at diagnosticere skizofreni. Klassifikationssystemet er udviklet af WHO og bruges i en lang række lande til at tolke symptomer og til at diagnosticere den rigtige type af skizofreni eller af andre sygdomme. Her nævnes tre former for skizofreni (tallet i parentesen refererer til typen i ICD-10 klassificeringssystemet):

    • Paranoid skizofreni (F20.0) er den mest almindelig form for skizofreni og er kendetegnet ved vrangforestillinger, som begrænser sig til et bestemt emne. I filmen ”A Beautiful Mind” hjemsøges den geniale matematiker John Nash af flere forskellige personligheder. Han drivers ud i troen om, at USSR skjuler koder i magasiner og aviser, og at det er hans opgave at bryde koderne for Pentagon. John Nash er et eksempel på typisk paranoid skizofreni med både visuelle og auditive hallucinationer og vrangforestillinger.
    • En anden form for skizofreni er Hebefren skizofreni (F20.1), som karakteriseres ved uorganiseret tankegang og handlinger uden mål. Den skizofrene har svært ved at forstå omgivelserne og kan pludselig bryde ud i latter, som hverken hænger sammen med situationen, eller med hvad der bliver sagt. Denne form for skizofreni debuterer typisk i løbet af puberteten eller de tidlige voksenår.
    • Katatonisk skizofreni (F20.2) er karakteriseret ved abnorme bevægelser og stillinger, som kan blive ved i timevis. Den skizofrene er stille og taler kun sparsomt – ligesom han eller hun ikke reagerer på henvendelse.

    At forstå den biologi, som ligger bag skizofreni, er stadig en meget stor udfordring for forskerne. Skizofreni involverer mange af de tanke-, adfærds- og følelsesmønstre, som gør os til mennesker. Det er derfor også svært at sætte fingeren præcist på det, der forårsager sygdommen.

    Der er mange faktorer, som har vist sig at spille ind på udviklingen af skizofreni. Det er f.eks. vist, at skizofreni er arveligt betinget (se figur 2) . Hvis din enæggede tvilling har skizofreni, er der 48 % chance for, at du selv udvikler sygdommen. Den nyeste forskning inden for skizofreni har vist, at sygdommen skyldes en ustabilitet i nogle familiers arvemasse. Forskere har fundet en række mutationer i gener spredt ud over kromosomerne. Disse mutationer kan associeres med skizofreni. På trods af dette er der stadig et stykke vej til, at man med en gentest kan undersøge babyer for risikoen for senere i livet at udvikle skizofreni. De genetiske faktorer vejer tungt, men i studier af enæggede tvillinger har man fundet ud af, at begge tvillinger ikke nødvendigvis var disponerede for at udvikle skizofreni, på trods af at enæggede tvillinger deler alle gener. Årsagen til dette er, at miljøet også spiller en central rolle i udviklingen af skizofreni. Psykosocialt stress i barndommen eller traumatiske begivenheder i løbet af livet kan forårsage skizofreni . Helt præcist anslås det, at skizofreni er 80 % arveligt betinget og 20 % m iljøbetinget.

    Figur 2. Risikoen for udvikling af skizofreni øges med antallet af delte gener, hvilket understreger betydningen af de genetiske faktorer. (Kilde: Gottesman, 1991, s. 96).

    Forskere er kommet på sporet af, at der sandsynligvis er fejl i flere af hjernens transmittersystemer, og det kan være årsagen til sygdommen.

    Dopamin- og NMDA-receptor-hypoteserne

    Dopaminhypotesen er den ældste og har eksisteret de sidste 30 år. Hypotesen opstod da amfetamin og kokain ledte forskere på sporet af, at hjernens belønningssystem kunne være involveret i skizofreni. Man vidste, at både amfetamin og kokain forbedrede neurotransmissionenen med katekolaminer (se figur 3) i hjernen. Stofferne udløste signaler fra detventrale tegmentale område (VTA) og frigav dopamin i nucleus accumbens. Større mængder amfetamin kunne give brugeren en overdosis, som medførte psykotiske tilstande, der lignede de positive symptomer, som man kende fra skizofreni. Forskerne mente derfor, at for meget dopamin i belønningssystemet i forhold til dopaminreceptorer, kunne være årsagen til skizofreni.

    Figur 3. Strukturformler for katekolgruppen, dopamin, adrenalin og noradrenalin.

    Et andet spor var stoffet PCP(phenycyclidin). PCP var et nyt bedøvelsesmiddel, som blev introduceret i 1950’erne. Forsøg med stoffet gjorde dog flere testpersonerne paranoide, og gav dem hallucinationer. Man valgte derfor at droppe brugen af PCP. Bivirkningerne af PCP havde ligheder med flere af de positive og negative symptomer, som man kendte fra skizofreni. PCP virker på glutamatsystemet ved at blokere NMDA-receptorer ne. Bivirkningerne ved brugen af PCP ledte til en hypotese om, at NMDA-receptorerne var mindre aktive og derfor ikke i samme grad kunne regulere signaltransmissionen med dopamin i belønningssystemet (se figur 4).

    Figur 4. Fra pandelappen løber der glutamatinterneuroner til VTA (ventrale tegmentale område), og videre herfra løber der dopaminneuroner til nucleus accumbenes. Glutamat virker hæmmende på dopaminneuroner gennem GABA-neuroner i VTA. Nedsat følsomhed i NMDA-receptorerne ville kunne medføre hyperaktivitet i de mesolimpiske dopaminnervebaner (belønningssystemet). Dette forårsager muligvis de positive symptomer, som ses ved psykoser.

     

    Forskere mener, at hypotesen om de mindre følsomme NMDA-receptorer også kan forklare de negative symptomer i skizofreni. Glutamat virker normalt fremmende på dopaminneuronerne, som strækker sig fra VTA til pandelappen. Nedsat følsomhed i NMDA-receptorerne vil medføre en nedsat aktivitet af disse dopaminneuroner (se figur 4). Hypotesen om nedsat aktivitet af NMDA-receptorerne underbygges af de mutationer, som forskere har fundet i gener hos skizofrene. Disse mutationer menes at kode for gener som har betydning for neurontransmission i glutamatsynapserne og specielt gennem NMDA-receptorerne.

    Figur 5. Fra VTA (ventrale tegmentale område) løber der dopaminneuroner til pandelappen (de mesocortikale dopaminnervebaner). Transmissionen i dopaminneuronerne fremmes af glutamat. Nedsat følsomhed af NMDA-receptorerne vil medføre nedsat aktivitet i dopaminneuronerne i pandelappen og muligvis de negative symptomer, som ses ved skizopfreni.

     

    Sygdommen skizofreni involverer sandsynligvis flere af hjernens transmittersystemer og signalveje. Den manglende forståelse af patofysiologien bag sygdommen betyder, at man ikke kan kurere skizofreni, men kun behandle symptomerne. Ligesom man tilsvarende kun kan behandle, ikke helbrede, smerter i ryggen på patienter med kronisk dårlig ryg.

    Skizofreni og selvmedicinering

    Mange skizofrene patienter misbruger forskellige former for euforiserende stoffer som hash og alkohol. Denne form for selvmedicinering, som det populært kaldes, er ikke nogen behandling af sygdommen, men kan i mange tilfælde forværre de psykotiske symptomer og forlænge perioder med psykoser. Ca. 20 % af de skizofrene misbruger enten alkohol eller hash. Hos nogen starter misbruget før psykosen, hos andre efter. Det er vist, at alkohol og hash i større mængder stimulerer dopamin, serotonin og noradrenalin og kan derfor forværre/fremkalde psykoser. F.eks. virker det aktive stof i hash, THC (Tetrahydrocannabinol), ved at øge mængderne af dopamin i nucleus accumbenes. Ligeledes mener lægerne dog, at hash muligvis indeholder andre stoffer, som kan virke antipsykotisk.

    Figur 6. THC (Tetrahydrocannabinol). THC dannes naturligt i cannabisplanten, og er involveret i dæmpningen af GABA-systemet, som er det hæmmende neurotransmittersystem i hjernen.

     

    Mange skizofrene misbruger også andre stoffer som amfetamin, benzodiapiner eller hårdere stoffer som kokain. Brugen af euforiserende stoffer kan fastholde og forværre den psykiske lidelse hos skizofrene.

    Skizofreni behandles med antipsykotika, som modvirker psykotiske symptomer. Den første generation af medicin, som blev udviklet til behandling af skizofreni, koncentrerede sig primært om dopaminsystemet og kaldes typisk antipsykotika. Det første antipsykotiske stof, chlorpromazin, blev ved et tilfælde opdaget i 1950’erne under en række kliniske undersøgelser af et nyt antihistamin . Chlorpromazin var tænkt som et middel til behandling af høfeber. I forsøget deltog en lang række testpersoner. En af disse personer var skizofren. I perioden mens forsøget stod på, forsvandt flere af testpersonens positive symptomer. Dette bekræftede betydningen af dopaminsystemet. Chlorpromazin virker ved at hæmme D2-dopaminreceptorerne, som findes i cortexdet limbiske system og striatum.

    Figur 7. Chlorpromazin blokerer dopamins binding til D2-dopaminreceptorerne og forhindre signaltransmission.

    Chlorpromazin var udgangspunktet for de lægemidler, der efterfølgende blev udviklet til behandling af positive symptomer hos skizofrene. Haloperidol var et af disse lægemidler. Stoffet bandt 100 gange bedre til D2-receptoreren end chlorpromazin. Den stærke effekt af lægemidlet hæmmede dopaminens virkning så godt, at det gav flere af patienterne parkinson lignende symptomer, pga. dopamins virkning i den motoriske neurotransmission fra substantia nigra til striatum.

    Figur 8. Strukturformel for Chlorpromazin.

    Anden generation af antipsykotika

    For at forbedre effekten af lægemidlerne og fjerne de parkinsonlignende bivirkninger begyndte man, at tænke i nye baner. Det har i løbet af de sidste 10-20 år førte til andengeneration af lægemidler til behandling af skizofreni. Disse lægemidler kaldes også atypisk antipsykotika. Den nye generation virker stadig som antagonister på D2-receptoren, men de hæmmer ikke i lige så høj grad som de tidligere lægemidler. Samtidig har den nye generation af stoffer også en hæmmende virkning på flere af de andre neurotransmittersystemer i hjernen. Sertindol og clozapin er eksempler på andengenerationsstoffer. Begge har effekt på både dopamin-, noradrenalin- og serotoninsystemerne.

    Figur 9. Strukturformler for sertindol og clozapin. Stofferne virker på dopamin-, serotonin- og noradrenalinreceptorerne i CNS.

    Man har længe vidst, at neurotransmitteren serotonin havde betydning for følelser og humør . Det var opdaget gennem erfaringer ved brug af lægemidler til behandling af depression. Men den multiple virkning af lægemidler var på det tidspunkt en ny måde at udvikle antipsykotiske lægemidler på. De nye antipsykotiske lægemidler er effektive mod positive symptomer, og forskellige studier har vist, at de måske også har en virkning på kognitive og negative symptomer. Samspillet mellem serotoninsystemet, dopaminsystemet og de nye antipsykotikas multiple virkningsmekanismer er endnu ikke velbeskrevet.

    Antipsykotiske stoffer har ligesom andre lægemidler også bivirkninger. Disse opstår, fordi stofferne blokerer dopaminssystemet for kraftigt, eller fordi de influerer på andre systemer end dem, som har betydning for skizofreni. Bivirkningerne varierer fra lægemiddel til lægemiddel. Men de mest almindelig bivirkninger er:

    • Ekstrapyramidale symptomer (EPS): Parkinsonsymptomer: tremor, muskelstivhed, kramper
    • Tørhed i munden, sløret syn, svimmelhed
    • Bedøvende virkning
    • Øget vægt
    • Forøgelse af hormonet prolaktin

    Figur 14. Syntesevej forSertindol

    Forskning, der kan føre til ny og forbedret behandling af Skizofreni

    Hvis du gerne vil vide mere om skizofreni, kan du benytte disse links.

    Danske forskere: Skizofreni begynder i bedstemors livmoder
    Ny forskning viser, at skizofreni skyldes en spontan ændring af arvemassen i forældrenes kønsceller opstået under bedstemorens graviditet. Sindslidelsen kan skyldes flere forskellige mutationer af to forskellige kromosomer, hvorfor skizofreni måske nærmere er et syndrom end en sygdom.
    http://ing.dk/artikel

    Ny nøgle til behandling af skizofreni?
    I dag behandles skizofreni med medicin, som hæmmer det signalsystem i hjernen, hvor dopamin benyttes som signalstof. Men lægemidlerne kan medføre bivirkninger, og der er brug for alternative angrebspunkter. GABA-signalsystemet er en terapeutisk mulighed.
    http://www.farma.ku.dk/index.php/Ny-noegle-til-behandling-af-sk/2201/0/

    Hjernetest kan afsløre skizofreni
    Svenske forskere udnytter, at skizofrene opfatter lyden fra en toneskala på en anden måde end raske. Dette er benyttet til at udvikle et apparat, der ved at måle aktiviteten i hjernestammen kan stille diagnosen.
    http://ing.dk/artikel/77078

  • Posterdesign

    At præsentere naturvidenskabelig forskning er ikke altid lige nemt. Derfor bruges ofte plakater, såkaldte posters, til at fremvise forskning på f.eks. messer eller konferencer. Her kan du finde tips og tricks til, hvordan du laver en god poster.

    Oversigt

    1. Meningen med en poster
    2. Indhold
    3. Layout
    4. Skrifttype
    5. Tekst og farver
    6. Grafik
    7. Formater
    8. Programmer
    9. Inspiration

    Meningen med en poster

    En plakat, eller det der på engelsk kaldes en poster, bruges i videnskabelige kredse til at præsentere forskningsresultater. I det følgende vil der blive givet en række retningslinjer til, hvordan du kan lave en god poster til præsentation af din forskning, ide, projekt eller lignende.

    Posterens fornemste opgave er at fortælle om din forskning kort og præcist. Posteren fungerer altså som en opsummering af dit arbejde. Den skal kunne læses på 5 min af alle inden for målgruppen.

    Når du skal til at lave din poster, er det i første omgang vigtigt, at du tænker på, hvad det er du gerne vil fortælle med din poster. Du skal altså definere meningen med posteren. I den forbindelse kan det være en god ide at prøve at finde en historie, en rød tråd, så man har et naturligt fortælleflow i posteren. På den måde vil læseren i høj grad blive guidet fra begyndelse til slutning, hvilket gør dit videnskabelige arbejde lettere fordøjeligt.

    Drughunter 2008 hvor gymnasieelever viser deres forskning frem, her til undervisningsminister Bertel Haarder.


    Indhold

    Posteren skal i høj grad indeholde de samme elementer som en hver anden præsentation af videnskabeligt arbejde. Det vil sige, at der i stor udstrækning findes de samme afsnit som i f.eks. en rapport eller i en videnskabelig artikel, dog meget kortere. At være kortfattet og præcis i sin formulering er yderst vigtigt, når man arbejder med posteren som præsentationsform, da man let ”drukner” i tekst. Et eksempel på afsnit til din poster kunne være:

    1. Titel og navn
    Overskriften på posteren må gerne være lidt chatchy, det er det første læseren ser og bør derfor være spændende for at fange opmærksomhed. Under titlen står oftest navnet på forfatteren(e) samt evt. kontaktinformationer.

    2. Introduktion
    Her gives kort baggrunden for projektet. Det kan ofte være en fordel, hvis introduktionen afsluttes med en problemstilling, da det leder naturligt videre til problemformuleringen.

    3. Problemformulering eller målet med posteren
    Hvad er det, man gerne vil undersøge.

    4. Materialer og metoder
    Eller ofte bare metode bruges til at beskrive, hvilke metoder der er brugt til at opnå resultaterne.

    5. Resultater
    Beskriver de opnåede resultater. Her er det igen vigtigt at være meget restriktiv i sin formulering, da dette afsnit ofte bruger meget plads på posteren. Det er vigtigt kun at medtage de vigtigste resultater. Ofte vil du/I selv være til stede ved posterpræsentationen og kan på den måde forklare om yderligere resultater, hvis det skulle være nødvendigt.

    6. Diskussion og konklusion
    Her diskuteres og konkluderes på resultaterne. Diskussionen kan også præsenteres i forbindelse med resultaterne, det kommer an på, hvad der giver det bedste overblik. I sådanne tilfælde skal konklusionen selvfølgelig i et afsnit for sig selv.

    7. Referencer
    Stort set alt videnskabelig forskning bygger på anden forskning, og det er her vigtigt at kreditere de respektive forskere. Det kan være svært at vide, hvornår man skal referere, og hvornår man ikke behøver det. Som tommelfingerregel bør man altid referere til andre, hvis det, man hævder, ikke er alment kendt. Et simpelt eksempel kunne være: ”Proteiner har primær, sekundær, tertiær og kvarternær struktur ”, hvilket er alment kendt og behøver derfor ingen reference. Dog er ” Enzymet β-galactosidase i E. coli indeholder 1023 aminosyrer” ret specifikt og bør understøttes med en reference.

    Opsummerende kan det om indholdet siges, at det skal være koncist. Keep it simple! Undlad hellere noget forklarende tekst eller nogle resultater idet en overfyldt poster let bliver kedelig og triviel at kigge på. Dette medfører oftest at læseren keder sig og opgiver at komme igennem al materialet. Tænk derfor posteren som et illustreret resume.


    Layout

    En af de vigtigste egenskaber for en poster er et godt layout. Men hvad er et godt layout? Det er et layout, der hjælper med til at forklare det budskab, man gerne vil fortælle med sin poster. Under tilblivelsen af posteren kan det ofte være svært at bevare overblikket, hvorfor det i mange tilfælde kan være en god ide at lave en håndtegnet skitse først. Brug gerne 10 minutter på at lave nogle hurtige skitser, som kan diskuteres, således at den underliggende struktur for posten er på plads, før det faktiske arbejde på computeren starter. Skitsen sikrer også, at alle i gruppen har en ide om, hvor man er på vej hen, så der ikke opstår misforståelser. Skitsen er selvfølgelig ikke universel og ændres næsten med garanti mange gange undervejs i processen, men danner altså et godt udgangspunkt, når man starter på posteren.

    Da posteren til forskel fra for eksempel en bog er helt åben, er det vigtigt at guide læseren i den rækkefølge, man ønsker, posteren skal læses. Dette kan gøres med eksempelvis grafiske elementer som billeder eller anden grafik, men en simpel nummerering kan også virke til formålet.

    De enkelte elementer

    Skrifttypen

    Skrifttypen, eller det der på engelsk kaldes en font, er meget vigtig for hvor let læselig og indbydende posteren bliver. Normalt læses en poster på ca. en meters afstand, og brødteksten bør derfor ikke være mindre end 20-24 punkter. Overskrifter skrives typisk med en skriftstørrelse på mellem 100- 120 punkter. Referencer og kontaktoplysninger kan skrives mindre (14-20 punkter), da de kun er relevante for den meget interesserede læser, som virkelig vil nærstudere posteren.

    Normalt bruger man skrifttyper med fødder, når man laver brødtekst, men på postere kan andre let læselige skrifttyper også bruges, da teksten er så relativt stor, så behovet for fødder er mindre. På figuren herunder kan du se forskellige skrifttyper.

    Tekst med fødder er tekst hvor der er en “fod” nede langs linjen man læser på. Tekst med fødder bruges ofte når der haves meget brødtekst så da det er lettere for øjet at følge linjen og derfor også lettere at læse.

    Tekst og farver

    Det vigtigste ved teksten på en poster er at den er letlæselig. Dette opnås lettest, hvis der er stor kontrast mellem farven på teksten og baggrunden. Dette betyder oftest i praksis, at brødteksten reelt kun kan have en farve, nemlig sort. Dermed ikke sagt at eksempelvis en mørk blå ikke kan bruges på en lys baggrund, men i de fleste tilfælde fås det bedste resultat med sort på hvidt eller lys baggrund.

    Farvevalget på en poster er også yderst vigtigt. Farverne på en poster bør som udgangspunkt være relativt afdæmpede, så de ikke stjæler fokus fra det udførte videnskabelige arbejde, som posteren skal formidle. Dog kan der benyttes stærke farver til at lægge særlig vægt på enkelte elementer som f.eks. en særlig vigtig graf eller figur.


    Grafik

    To af de vigtigste elementer i en poster er grafik og billeder. I denne kategori falder illustrationer, grafer, tabeller og billeder, der skal være med til at beskrive din forskning. Det er som med alt andet på en poster vigtigt, at du kun medtager det, som er absolut nødvendigt for, at du kan fortælle din historie. Når du laver grafik til din poster, er det vigtigt, at du overvejer, hvilken kvalitet du skal bruge. Grafikken skal have en høj nok opløsning til at blive skalleret op på eksempelvis en A0 side (841×1189 mm). Dette betyder typisk at det materiale, der findes på nettet, ikke er i god nok kvalitet, men det er umiddelbart svært at se. Grunden hertil er, at computerskærmen ofte kun kan vise 72 dpi (dots per inch), mens et papirprint ofte skal bruge mellem 200-300 dpi for at se ordentligt ud. Anvender man billeder eller grafik, som ikke er i god nok opløsning, kommer det til at se således ud:

    Formater

    Hvilket format du vælger at benytte, er helt op til dig. De mest gængse størrelser er den internationale A-størrelse, som de fleste måske kender i form af A4 papiret. Her kan downloades en PDF med alle A- størrelser, som kunne være relevante. Det mest brugte format er A0 (841x1189mm), men også A1 og A2 kan bruges til postere.

    Hvorvidt der benyttes landskabs- eller portrætorienteret papir er helt op til jer/dig, men det kan ofte være en fordel at bruge landskabsorienteret papir, da det føles mere naturligt at kigge på.

    Her kan du hente predefinerede posterformater til PowerPoint:
    (gem ved at højreklikke og vælge “gem destination som”)

    PowerPoint: A1 og A0
    (skabelonen er landskabsorienteret, denne kan ændres under fanen design -> slide orientering)

    Programmer

    Når en poster skal designes, er det vigtigt, at man bruger de programmer, man føler sig godt tilpas i. Det nytter altså ikke noget at bruge programmer, som man først skal til at lære at bruge for så derefter at skulle designe sin poster. Ydermere er det en stor fordel at bruge programmer, som benytter vektorgrafik. Grunden hertil er, at man her kan skalere alt grafik fra eksempelvis A4 til A0 uden tab af kvalitet, forudsat at alt er indsat/lavet som vektorer selvfølgelig.

    Eksempler på programmer, som benytter vektorgrafik, er PowerPoint og Publisher fra Microsoft, men også mere avancerede programmer som Illustrator eller Indesign fra Adobe kan med fordel bruges til formålet. Har man først lært at bruge eksempelvis Illustrator, bruger man aldrig andet, da de fleste funktioner fungerer langt bedre end i f.eks. PowerPoint.

    Det er ofte en fordel at bruge et program, som er dedikeret til at lave grafik og billedmateriale, da arbejdsgangen er meget lettere.

    PowerPoint er en udmærket substitut for det mere avancerede Illustrator, da PowerPoint’s interface minder meget om Word og Excel.

    Tips: For at undgå at posteren ændrer sig, når du overfører den til print, kan det være en god idé at konvertere den til PDF. Dette kan gøres ved at gemme som PDF i de fleste nyere programmer, men ellers findes der konverteringsværktøjer på nettet.


    Inspiration

    Selvom det ofte er en god ide at starte helt fra bunden, når man skal lave en poster, og derved give posteren sit eget personlig præg, er der herunder en række skabeloner, som kan bruges til inspiration.

    Udover disse relativt simple eksempler kan der findes inspiration fra andre gymnasieelever eller DTU-studerende. Når posteren er færdig, skal den oftest præsenteres. Til dette kan du på følgende links finde ti gode råd til, hvordan du laver en god mundtlig præsentation, og hvordan du laver en god posterpræsentation, begge på engelsk.

    God fornøjelse med at lave din poster!

    PS:

    Hvis du ikke kan konvertere til PDF på andre måder, kan du bruge denne online server:
    Gratis online pdf konvertering (vær opmærksom på at der kan forekomme kvalitetsforringelser ved denne metode)

    Herunder kan du se en række eksempler på postere lavet af DTU studerende.

    Posteren er lavet i forbindelse med faget “Design af bio- og miljøteknologisk processer”, hvor civilingeniør studerende indenfor både miljø- og bioteknologi i grupper skulle etablere en fiktiv virksomhed. Præsentation af virksomheden skete bl.a. ved en posterkonference. Vores virksomhed, PowerSeed, præsenterer her, i form af en poster, fordelene ved vores afgrøder, som er genetisk optimeret til produktion af 2. generations bioethanol. Lavet af Mads Bonde og Hans Genee.

    Posteren er lavet i forbindelse med en bachelorprojekt med titlen ”Platform for High-Throughput Screening of Microorganisms by Using Flux And Image Analysis”. Målet med projektet var at udvikle et hurtig screeningsplatform for cellekulturer, ved at bruge et nyt udviklet billedanalyse software. Dette software skal kunne måle vækst og produktivitet af et given kemikalie. Samtidig udviklede vi en ny metode til at få detaljeret information om cellens metabolisme ved at anvende flux analyse. Dette bruges til at afgøre hvilke gener er essentielle for at opnå en effektiv “cellefabrik”, derved sænke produktionsomkostninger til at producere nye produkter i mikrobielle celler. Projektet er udført af Melanie Khodaie.

     

    Posteren er lavet som en del af faget “Comparative Microbial Genomics: A Bioinformatics Approach” Målet med projektet var at undersøge forskellige Pseudomonas aeruginosa genomer for en række gener som er ansvarlige for nitrogen fikseringen i disse organismer. Posteren blev præsenteret ved en poster session hvor den fik en plads både på baggrund af videnskabeligt så vel som designmæssigt indhold. Projektet er udarbejdet af Rune T. Nordvang, Søren DamkiærRune Jensen og Nicholas Jochumsen. Hent en stor eller lille version af posteren i pdf.

    Posters fra unge forskere 2008

    A Novel Process to Highly Improve the Bioethanol Production

    Jeg deltog med denne poster i forbindelse med verdensmesterskabet for unge forskere; Intel ISEF, hvor 20 millioner unge er med i opløbet. Posteren repræsenterer en lille del af et halvt års arbejde, hvor jeg var ansat på Novozymes og arbejdede med omdannelsen af restproduktet DDGS til bioethanol, protein og energi. Den originale poster anvendt ved konkurrencen havde intet Novozymes logo, da dette strider mod regler til ISEF.

     

    Lavet af, student fra Lyngby Tekniske Gymnasium, Christoffer Norn på Novozymes

    Udforskning og udnyttelse af sonoluminescens

    Posteren er lavet i forbindelse med deltagelse i den internationale del af Kinas Unge Forskere konkurrence CASTIC. Projektet er vores afsluttende Teknologi opgave i 2.g på HTX Ishøj og omhandler omdannelsen af lyd til lys ved udforskning af spontan kavitation ved bobler i et medium under påvirkning af et lydfelt – Sonoluminescence. Ved fænomenet sonoluminescence kan f.eks. små luftbobler opnå en meget høj temperatur og herved lyse.

    Lavet af Magnus Maduro Nørbo ‎og Nicklas Juel Pedersen, Ishøj HTX. 

     

     

    Kemisk syntese af Ferrofluid

    Poster til den nationale kinesiske konkurrence for unge forskere, CASTIC. Projektet er lavet i forbindelse med en eliteordning på Lyngby Tekniske Gymnasium, og handler om hvordan man optimerer den kemiske fremstilling af magnetiske væsker, de såkaldte ferrofluids. Ferrofluids er suspenderingen af magnetiske nanopartikler i en væske, som så agerer magnetisk.

    Lavet af Michael Schantz Klausen, TEC Lyngby HTX. 

     

     

     

    Antimikrobielle Peptider

    Posteren er lavet til Unge Forskere finalen i Århus. Projektet er lavet på Institut for Systembiologi på DTU og var en del af mit studieretningsprojekt i 3.G. Projektet er om antimikrobielle peptider og muligheden for at de kan blive en del af en ny generation af antibiotika, der kan erstatte de gamle og efterhånden ineffektive antibiotikum. Denne poster er en ud af i alt fire posters, og en del af teorien bag projektet er beskrevet her.”

    Lavet af Cecilia Engel Thomas, Ordrup Gymnasium. 

    Vi kendet det alle, Det Centrale Dogme, en af grundstenene indenfor biologi og bioteknologi. Men læring behøver ikke være kedeligt, og tager man de rigtige briller på, kan de processer en celle er i stand til at udføre, være meget inspirerende og vilde.

    Hans Jasper Genee fra Biotech Academy, har udviklet en plakat, der viser Mikrobiologiens Centrale Dogme, så alle kan se hvor inspirerende og spændende det er, samt hvor detaljerede og vilde ting alle celler på jorden er i stand til.

    På plakaten ses processen fra DNA, til RNA, til protein, alt tegnet virkelighedstro i forholdet 1:25.000.000. Desuden er der på plakaten små tekster og skematiske tegninger, hvis nu man bare skal vide mere om hvad der foregår.

    Klik på plakaten for at se den i stor størrelse.

     

    Print plakaten og hæng den op på dit værelse, i din klasse, i biologilokalet eller andre steder hvor der mangler et kreativt indslag, der ikke kun er lærerigt, men også er super sejt at kigge på.
    Hør mere om hvordan plakaten blev til

    Her kan du se en lille film med Hans, der fortæller hvordan det har været at lave en plakat om det centrale dogme, og hvorfor kreativitet og forskning går hånd i hånd.


    Kreativitet og bioteknologi from Iben Julie Schmidt on Vimeo.

  • Ordliste

    Opdagelsen af nye lægemidler
    • Agonist: Et stof, der aktiverer en receptor.
    • Aktivt center: Område på overfladen af enzymet, som katalyserer en bestemt kemisk reaktion.
    • Antagonist: Et stof, der virker hæmmende på en receptor.
    • Aspartat: Aminosyrer. En byggeblok for proteiner.
    • Assay: Analyse. F.eks. biologisk analyse.
    • Biotilgængelighed: Forhold mellem koncentrationer af …., når stoffet gives oralt og intravenøst.
    • Tredimensionelle kemiprogrammer: Programmer, som bruges til arbejde med tredimensionelle modeller af proteiner.
    • Depolarisering: Ændring af hvilemembranpotentialet i positiv retning i nerveceller. En tilpas stor depolarisering af en nerveceller medfører en nerveimpuls.
    • Epitelcelle: Overfladecelle eller hudcelle. Findes f.eks. på indersiden af tarmen eller blodkarrene.
    • Glutamat: Aminosyre og et af hjernens neurotransmitterstoffer.
    • Hits: Fund af et potentielt lægemiddel, som ved screening har vist sig at have en medicinsk virkning.
    • In silico: En test eller analyse, som udføres på en computer.
    • In vitro: En test eller analyse, som udføres i reagensglas.
    • In vivo: En test eller analyse, som udføres i en levende organisme.
    • Kemisk bibliotek: Kemiske biblioteker er en samling af forskellige kemiske stoffer. Kemiske biblioteker indeholder typisk mellem 100-1000 stoffer.
    • Lipofilicitetsfordelingskoefficent: Log P. Fortæller noget om et stofs fedtopløselighed.
    • Patofysiologi: Læreren om organismens funktion under sygdom.
    • Penicillium notatum: Skimmelsvamp, som producerer det bakteriedræbende stof penicillin.
    • Regulatorisk center: Område på overfladen af enzymet, som regulerer enzymets aktivitet.
    • Røntgenstrukturanalyse: En metode til at bestemme den tredimensionelle struktur af proteiner.
    • Screening: Undersøgelse af mange kemiske stoffer for deres medicinske virkning.
    • Serotonin: Er et af hjernens neurotransmitterstoffer.
    • Target: Et biologisk target kan være proteiner, sakkarider, nukleinsyrer eller lipider, hvor til et lægemiddel binder og har sin effekt.

     

    Alzheimers sygdom

    • Acetylcholin: Et af hjernens neurotransmitterstoffer, som syntetiseres i neuromuskulære terminaler af motoriske neuroner i rygmarven og hjernestammen.
    • Amyloid Precursor Protein (APP): Protein, som er forstadiet til beta-amyloid (Aβ).
    • Axon: Den terminale del af et neuron.
    • Beta-amyloid (Aβ): Protein, som klumper sammen hos patienter med Alzheimers sygdom.
    • Entorhinal cortex: Område i hjernen, som sidder i tindingelappen. Området har vigtig betydning for hukommelsen.
    • Excitotoxictet: Overskud af glutamat i hjernen. Kan medføre et overdrevent optag af calciumioner i nervecellerne. Processen er skadelig for nervecellerne.
    • Frie radikaler: Forbindelser, som har uparrede elektroner og derfor kan reagere med andre molekyler i cellen, som f.eks. proteiner, lipider og DNA.
    • Ginkgo biloba: Tempeltræ .
    • Inflammation: Inflammation er en betændelsestilstand i vævet, som ikke skyldes bakterier. Hos alzheimerpatienter menes den måske, at kunne være forårsaget af kroppens eget immunforsvar.
    • Kognitiv funktion: Hjernens intellektuelle funktion som opfattelse, hukommelse og forarbejdning af sanseindtryk.
    • Mikrotubuli: En del af cellernes cytoskelet. Bruges til transport af næringsstoffer i axonerne.
    • Neurodegeneration: Nedbrydelse af neuronerne.
    • Neurofibrillære tangles: Intracellulærer (inde i cellerne) klumper af proteinet tau. Har en væsentlig betydning for ødelæggelse af neuronerne i Alzheimers sygdom.
    • Oligomere: Sammenklumpninger af proteiner i størrelsesordnen 2 til 20 proteiner.
    • Patofysiologi: Læreren om organismens funktion under sygdom.
    • Senile plaques: Ekstracellulærer (uden for cellerne) klumper af proteinet beta-amyloid (Aβ). Ses som aflejringer i hjernen på alzheimerpatienter.
    • Tau: Protein, som holder sammen på mikrotubuli. Hos patienter med Alzheimers sygdom er proteinet hyperfosforyleret og klumper sammen inde i nervecellerne.

     

    Parkinsons sygdom

    • Alpha-synuclein: Protein, som klumper sammen til Lewy bodies hos patienter med Parkinsons sygdom.
    • Coenzym: Kemisk forbindelse, som indgår i en enzymatisk reaktion, og som er nødvendig for at enzymet kan udføre denne.
    • Drosophila melanogaster: Bananflue.
    • Frie radikaler: Forbindelser, som har uparrede elektroner og derfor kan reagere med andre molekyler i cellen, som f.eks. proteiner, lipider og DNA.
    • Hypokinesi: Langsomme bevægelser. Et af flere symptomer på Parkinsons sygdom.
    • Kognitiv funktion: Hjernens intellektuelle funktion som opfattelse, hukommelse og forarbejdning af sanseindtryk.
    • Lewy bodies: Klumper af forskellige proteiner som f.eks. alpha-synuclein og ubiquitin.
    • Mitondrier: Cellernes kraftværker, som danner den energi (i form af ATP), som bruges til at opretholde alle energikrævende processer i cellen.
    • Monoaminooxidase (MAO): Enzym, som katalyserer oxidationen af transmitterstoffer under fraspaltning af en aminogruppe.
    • Mucuna pruriens: Fløjlsbønne. Indeholder naturligt stoffet L-DOPA.
    • Neurodegenereration: Nedbrydelse af neuronerne.
    • Patofysiologi: Læreren om organismens funktion under sygdom.
    • Parkinsonisme: Parkinsons syndrom.
    • Parkinsonisme plus: Kaldes også atypisk parkinsonisme.
    • Rigiditet: Stivhed i leddene. Et af flere symptomer på Parkinsons sygdom.
    • Substrat: Det kemiske stof som enzymet omdanner.
    • Tremor: Ukontrollerede rystelser. Et af flere symptomer på Parkinsons sygdom.
    • Ubiquitin: Protein, som covalent bindes til proteiner, når de skal nedbrydes i cellen. Bestanddel i Lewy bodies.

     

    Skizofreni

    • Belønningssystemet: En samling af forskellige neuroner, som har forbindelse til områderne VTA, nucleus accumbens og pandelappen. Neuronerne aktiveres bl.a. ved indtagelse af euforiserende stoffer som kokain.
    • Ekstrapyramidale symptomer (EPS): Parkinsonsymptomer: tremor, muskelstivhed og kramper.
    • ICD-10: Klassificeringssystem udviklet af WHO til diagnose af en lang række sygdomme bl.a. skizofreni (F 20). En yderligere beskrivelse kan findes på: http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/
    • Katekolaminer: Transmitterstoffer, som bruges ved neurotransmission i bl.a. centralnervesystemet.
    • Kognitiv funktion: Hjernens intellektuelle funktion som opfattelse, hukommelse og forarbejdning af sanseindtryk.
    • Kromosomer: En molekylærstruktur i cellen, som bærer organismens gener. Menneskets gener er spredt udover 46 kromosomer.
    • Patofysiologi: Læreren om organismens funktion under sygdom.
    • PCP: Phencyclidin kaldes også Angeldust (Englestøv). Oprindeligt tænkt som bedøvelsesmiddel. Misbruges af nogle narkomaner som euforiserende stof.