Skizofreni

Introduktion

Skizofreni er en alvorlig psykisk sygdom, som forvrænger den skizofrenes mentale rum ved at ændre tanker og opfattelse. Sygdommen er for raske mennesker svær at forstå. Mange tror, at skizofreni er personlighedsspaltning, og at personen derfor kan være flere personer samtidig. Det er dog ikke helt rigtigt. Det var den schweiziske psykiater Eugen Bleuler, som navngav sygdommen i 1911. Skizofreni kommer af græsk og betyder spaltet sind. Navnet er relateret til de iagttagelser som E. Bleuler gjorde med skizofrene patienter. E. Bleuler observerede, at de skizofrene bevægede sig mellem en normal sindstilstand og en unormal . Ca. 1 % af befolkningen rammes af skizofreni i løbet af livet, og det anslås, at ca. 40.000 lider af sygdommen i Danmark . Danmarks konge Christian den 7. var ramt af skizofreni. Man kendte dog ikke sygdommen på daværende tidspunkt, og løsningen på kongens mærkværdige opførsel og raserianfald var at finde ham en kone ! I dag behandles skizofreni med psykoterapi, medicin og undervisning om sygdommen i grupper med andre syge.

Figur 1. Nogle skizofrene har hallucinationer – de ser og hører ting, som ikke er der.

Symptomer og diagnose

Skizofreni er en neurologisk lidelse i hjernen. Sygdommen ændrer den skizofrenes tanker og opførsel. Sygdommen rammer begge køn og udvikler sig typisk i 15-30 års alderen. Skizofreni kan ses som et tab af grebet om virkeligheden. Der findes mange symptomer på skizofreni, men de fleste kan inddeles i to grupper, som kaldes positive symptomer (psykotiske symptomer) og negative symptomer (grundsymptomer).  Ud over de to grupper af symptomer oplever 75-80 % af de skizofrene også kognitive problemer som problemer med koncentration, hukommelse, indlæring og organisering.

Positive symptomer

De positive symptomer viser sig hovedsagligt i perioder med psykoser. Symptomerne viser sig i form af vrangforestillinger, hallucinationer (både visuelle og auditive), samt uorganiseret tale og opførelse. De mest almindelige hallucinationer er auditive, hvor den skizofrene hører stemmer. Stemmerne opfattes som regel som ondsindede. Det kan f.eks. være en person, der kritiserer eller kommenterer den skizofrenes gøren og laden. De mindre almindelige hallucinationer er de visuelle, hvor den skizofreni ser ting, som ikke er der. Hallucinationer giver den skizofrene en følelse af forfølgelse, ubehag og angst.

Vrangforestillinger viser sig hos en skizofren som urealistiske forestillinger om omverdenen. Forestillingerne stemmer ikke overens med virkeligheden. Eksempler kan være, at han eller hun har AIDS, eller at efterretningstjenester som CIA har opsat overvågningsudstyr for at holde øje med den syge.

Negative symptomer

De negative symptomer kan ses som den skizofrenes mangel på normale mentale træk. De negative symptomer ses typisk i perioderne mellem psykoserne. De viser sig ofte som:

• Følelsesforstyrrelser og følelsesmæssig nedtoning (mangel på ansigtsudtryk og kropssprog)
• Mangel på energi, motivation og initiativ
• Ingen følelse af glæde – følelsesmæssig ambivalent
• Autistiske symptomer – trække sig ind i sig selv, opsøger ikke social kontakt
• Katatoniske bevægelser – pludselig stivnen, unaturlige bevægelser, gentagende bevægelser

Den skizofrene oplever ofte symptomerne anderledes end omverdenen.

Diagnose

I Danmark bruger man ICD-10  klassificeringssystemet til at diagnosticere skizofreni. Klassifikationssystemet er udviklet af WHO og bruges i en lang række lande til at tolke symptomer og til at diagnosticere den rigtige type af skizofreni eller af andre sygdomme. Her nævnes tre former for skizofreni (tallet i parentesen refererer til typen i ICD-10 klassificeringssystemet):

• Paranoid skizofreni (F20.0) er den mest almindelig form for skizofreni og er kendetegnet ved vrangforestillinger, som begrænser sig til et bestemt emne. I filmen ”A Beautiful Mind” hjemsøges den geniale matematiker John Nash af flere forskellige personligheder. Han drivers ud i troen om, at USSR skjuler koder i magasiner og aviser, og at det er hans opgave at bryde koderne for Pentagon. John Nash er et eksempel på typisk paranoid skizofreni med både visuelle og auditive hallucinationer og vrangforestillinger.
• En anden form for skizofreni er Hebefren skizofreni (F20.1), som karakteriseres ved uorganiseret tankegang og handlinger uden mål. Den skizofrene har svært ved at forstå omgivelserne og kan pludselig bryde ud i latter, som hverken hænger sammen med situationen, eller med hvad der bliver sagt. Denne form for skizofreni debuterer typisk i løbet af puberteten eller de tidlige voksenår.
• Katatonisk skizofreni (F20.2) er karakteriseret ved abnorme bevægelser og stillinger, som kan blive ved i timevis. Den skizofrene er stille og taler kun sparsomt – ligesom han eller hun ikke reagerer på henvendelse.

Patologi

At forstå den biologi, som ligger bag skizofreni, er stadig en meget stor udfordring for forskerne. Skizofreni involverer mange af de tanke-, adfærds- og følelsesmønstre, som gør os til mennesker. Det er derfor også svært at sætte fingeren præcist på det, der forårsager sygdommen.

Der er mange faktorer, som har vist sig at spille ind på udviklingen af skizofreni. Det er f.eks. vist, at skizofreni er arveligt betinget (se figur 2) . Hvis din enæggede tvilling har skizofreni, er der 48 % chance for, at du selv udvikler sygdommen. Den nyeste forskning inden for skizofreni har vist, at sygdommen skyldes en ustabilitet i nogle familiers arvemasse. Forskere har fundet en række mutationer i gener spredt ud over kromosomerne. Disse mutationer kan associeres med skizofreni. På trods af dette er der stadig et stykke vej til, at man med en gentest kan undersøge babyer for risikoen for senere i livet at udvikle skizofreni. De genetiske faktorer vejer tungt, men i studier af enæggede tvillinger har man fundet ud af, at begge tvillinger ikke nødvendigvis var disponerede for at udvikle skizofreni, på trods af at enæggede tvillinger deler alle gener. Årsagen til dette er, at miljøet også spiller en central rolle i udviklingen af skizofreni. Psykosocialt stress i barndommen eller traumatiske begivenheder i løbet af livet kan forårsage skizofreni . Helt præcist anslås det, at skizofreni er 80 % arveligt betinget og 20 % miljøbetinget.

Figur 2. Risikoen for udvikling af skizofreni øges med antallet af delte gener, hvilket understreger betydningen af de genetiske faktorer. (Kilde: Gottesman, 1991, s. 96).

Forskere er kommet på sporet af, at der sandsynligvis er fejl i flere af hjernens transmittersystemer, og det kan være årsagen til sygdommen.

Dopamin- og NMDA-receptor-hypoteserne

Dopaminhypotesen er den ældste og har eksisteret de sidste 30 år. Hypotesen opstod da amfetamin og kokain ledte forskere på sporet af, at hjernens belønningssystem kunne være involveret i skizofreni. Man vidste, at både amfetamin og kokain forbedrede neurotransmissionenen med katekolaminer (se figur 3) i hjernen. Stofferne udløste signaler fra detventrale tegmentale område (VTA) og frigav dopamin i nucleus accumbens. Større mængder amfetamin kunne give brugeren en overdosis, som medførte psykotiske tilstande, der lignede de positive symptomer, som man kende fra skizofreni. Forskerne mente derfor, at for meget dopamin i belønningssystemet i forhold til dopaminreceptorer, kunne være årsagen til skizofreni.

Figur 3. Strukturformler for katekolgruppen, dopamin, adrenalin og noradrenalin.

Et andet spor var stoffet PCP(phenycyclidin). PCP var et nyt bedøvelsesmiddel, som blev introduceret i 1950’erne. Forsøg med stoffet gjorde dog flere testpersonerne paranoide, og gav dem hallucinationer. Man valgte derfor at droppe brugen af PCP. Bivirkningerne af PCP havde ligheder med flere af de positive og negative symptomer, som man kendte fra skizofreni. PCP virker på glutamatsystemet ved at blokere NMDA-receptorer ne. Bivirkningerne ved brugen af PCP ledte til en hypotese om, at NMDA-receptorerne var mindre aktive og derfor ikke i samme grad kunne regulere signaltransmissionen med dopamin i belønningssystemet (se figur 4).

Figur 4. Fra pandelappen løber der glutamatinterneuroner til VTA (ventrale tegmentale område), og videre herfra løber der dopaminneuroner til nucleus accumbenes. Glutamat virker hæmmende på dopaminneuroner gennem GABA-neuroner i VTA. Nedsat følsomhed i NMDA-receptorerne ville kunne medføre hyperaktivitet i de mesolimpiske dopaminnervebaner (belønningssystemet). Dette forårsager muligvis de positive symptomer, som ses ved psykoser.

Forskere mener, at hypotesen om de mindre følsomme NMDA-receptorer også kan forklare de negative symptomer i skizofreni. Glutamat virker normalt fremmende på dopaminneuronerne, som strækker sig fra VTA til pandelappen. Nedsat følsomhed i NMDA-receptorerne vil medføre en nedsat aktivitet af disse dopaminneuroner (se figur 4). Hypotesen om nedsat aktivitet af NMDA-receptorerne underbygges af de mutationer, som forskere har fundet i gener hos skizofrene. Disse mutationer menes at kode for gener som har betydning for neurontransmission i glutamatsynapserne og specielt gennem NMDA-receptorerne.

Figur 5. Fra VTA (ventrale tegmentale område) løber der dopaminneuroner til pandelappen (de mesocortikale dopaminnervebaner). Transmissionen i dopaminneuronerne fremmes af glutamat. Nedsat følsomhed af NMDA-receptorerne vil medføre nedsat aktivitet i dopaminneuronerne i pandelappen og muligvis de negative symptomer, som ses ved skizopfreni.

Sygdommen skizofreni involverer sandsynligvis flere af hjernens transmittersystemer og signalveje. Den manglende forståelse af patofysiologien bag sygdommen betyder, at man ikke kan kurere skizofreni, men kun behandle symptomerne. Ligesom man tilsvarende kun kan behandle, ikke helbrede, smerter i ryggen på patienter med kronisk dårlig ryg.

Skizofreni og selvmedicinering

Mange skizofrene patienter misbruger forskellige former for euforiserende stoffer som hash og alkohol. Denne form for selvmedicinering, som det populært kaldes, er ikke nogen behandling af sygdommen, men kan i mange tilfælde forværre de psykotiske symptomer og forlænge perioder med psykoser. Ca. 20 % af de skizofrene misbruger enten alkohol eller hash. Hos nogen starter misbruget før psykosen, hos andre efter. Det er vist, at alkohol og hash i større mængder stimulerer dopamin, serotonin og noradrenalin og kan derfor forværre/fremkalde psykoser. F.eks. virker det aktive stof i hash, THC (Tetrahydrocannabinol), ved at øge mængderne af dopamin i nucleus accumbenes. Ligeledes mener lægerne dog, at hash muligvis indeholder andre stoffer, som kan virke antipsykotisk.

Figur 6. THC (Tetrahydrocannabinol). THC dannes naturligt i cannabisplanten, og er involveret i dæmpningen af GABA-systemet, som er det hæmmende neurotransmittersystem i hjernen.

Mange skizofrene misbruger også andre stoffer som amfetamin, benzodiapiner eller hårdere stoffer som kokain. Brugen af euforiserende stoffer kan fastholde og forværre den psykiske lidelse hos skizofrene.

Udvikling af medicin til behandling af Skizofreni

Skizofreni behandles med antipsykotika, som modvirker psykotiske symptomer. Den første generation af medicin, som blev udviklet til behandling af skizofreni, koncentrerede sig primært om dopaminsystemet og kaldes typisk antipsykotika. Det første antipsykotiske stof, chlorpromazin, blev ved et tilfælde opdaget i 1950’erne under en række kliniske undersøgelser af et nyt antihistamin . Chlorpromazin var tænkt som et middel til behandling af høfeber. I forsøget deltog en lang række testpersoner. En af disse personer var skizofren. I perioden mens forsøget stod på, forsvandt flere af testpersonens positive symptomer. Dette bekræftede betydningen af dopaminsystemet. Chlorpromazin virker ved at hæmme D2-dopaminreceptorerne, som findes i cortex, det limbiske system og striatum.

Figur 7. Chlorpromazin blokerer dopamins binding til D2-dopaminreceptorerne og forhindre signaltransmission.

Chlorpromazin var udgangspunktet for de lægemidler, der efterfølgende blev udviklet til behandling af positive symptomer hos skizofrene. Haloperidol var et af disse lægemidler. Stoffet bandt 100 gange bedre til D2-receptoreren end chlorpromazin. Den stærke effekt af lægemidlet hæmmede dopaminens virkning så godt, at det gav flere af patienterne parkinson lignende symptomer, pga. dopamins virkning i den motoriske neurotransmission fra substantia nigra til striatum.

Anden generation af antipsykotika

For at forbedre effekten af lægemidlerne og fjerne de parkinsonlignende bivirkninger begyndte man, at tænke i nye baner. Det har i løbet af de sidste 10-20 år førte til andengeneration af lægemidler til behandling af skizofreni. Disse lægemidler kaldes også atypisk antipsykotika. Den nye generation virker stadig som antagonister på D2-receptoren, men de hæmmer ikke i lige så høj grad som de tidligere lægemidler. Samtidig har den nye generation af stoffer også en hæmmende virkning på flere af de andre neurotransmittersystemer i hjernen. Sertindol og clozapin er eksempler på andengenerationsstoffer. Begge har effekt på både dopamin-, noradrenalin- og serotoninsystemerne.

Figur 9. Strukturformler for sertindol og clozapin. Stofferne virker på dopamin-, serotonin- og noradrenalinreceptorerne i CNS.

Man har længe vidst, at neurotransmitteren serotonin havde betydning for følelser og humør . Det var opdaget gennem erfaringer ved brug af lægemidler til behandling af depression. Men den multiple virkning af lægemidler var på det tidspunkt en ny måde at udvikle antipsykotiske lægemidler på. De nye antipsykotiske lægemidler er effektive mod positive symptomer, og forskellige studier har vist, at de måske også har en virkning på kognitive og negative symptomer. Samspillet mellem serotoninsystemet, dopaminsystemet og de nye antipsykotikas multiple virkningsmekanismer er endnu ikke velbeskrevet.

Antipsykotiske stoffer har ligesom andre lægemidler også bivirkninger. Disse opstår, fordi stofferne blokerer dopaminssystemet for kraftigt, eller fordi de influerer på andre systemer end dem, som har betydning for skizofreni. Bivirkningerne varierer fra lægemiddel til lægemiddel. Men de mest almindelig bivirkninger er:

• Ekstrapyramidale symptomer (EPS): Parkinsonsymptomer: tremor, muskelstivhed, kramper
• Tørhed i munden, sløret syn, svimmelhed
• Bedøvende virkning
• Øget vægt
• Forøgelse af hormonet prolaktin

Syntesen af Sertindol

Figur 14. Syntesevej for Sertindol.

Forskning i ny og forbedret behandling

Hvis du gerne vil vide mere om skizofreni, kan du benytte disse links.

Danske forskere: Skizofreni begynder i bedstemors livmoder
Ny forskning viser, at skizofreni skyldes en spontan ændring af arvemassen i forældrenes kønsceller opstået under bedstemorens graviditet. Sindslidelsen kan skyldes flere forskellige mutationer af to forskellige kromosomer, hvorfor skizofreni måske nærmere er et syndrom end en sygdom.
http://ing.dk/artikel

Ny nøgle til behandling af skizofreni?
I dag behandles skizofreni med medicin, som hæmmer det signalsystem i hjernen, hvor dopamin benyttes som signalstof. Men lægemidlerne kan medføre bivirkninger, og der er brug for alternative angrebspunkter. GABA-signalsystemet er en terapeutisk mulighed.
http://www.farma.ku.dk/index.php/Ny-noegle-til-behandling-af-sk/2201/0/

Hjernetest kan afsløre skizofreni
Svenske forskere udnytter, at skizofrene opfatter lyden fra en toneskala på en anden måde end raske. Dette er benyttet til at udvikle et apparat, der ved at måle aktiviteten i hjernestammen kan stille diagnosen.
http://ing.dk/artikel/77078