Parkinsons sygdom

Introduktion

I 1817 udgav den engelske læge James Parkinson ”An Essay on the Shaking Palsy”, som for første gang beskrev symptomerne tremor, hypokinesi og stivhed i leddene som en samlet sygdom. Symptomerne på Parkinsons sygdom kan dog findes beskrevet mere end 4500 år tilbage i historien, i den traditionelle indiske og kinesiske medicin. Parkinsons sygdom er i dag en af de mest almindelige motorisk defekt sygdomme, og det anslås, at den rammer ca. 1 % af voksne over 60 år . Derfor kan de fleste også nævne en eller to kendte personer som Michael J. Fox, Muhammad Ali eller Mao Zedong med Parkinsons sygdom. I Danmark er der 6-8.000 personer, som lider af sygdommen , og endnu flere pårørende er berørt af den i dagligdagen. På trods af mange års intensiv forskning er det endnu ikke lykkedes præcist at bestemme, hvad der forårsager Parkinsons sygdom, der fortsat er en uhelbredelig neurologisk sygdom.

Figur 1. Forsiden fra James Parkinsons bog: “An Essay on the Shaking Palsy”. 

Symptomer og diagnose

Parkinsons sygdom er en kronisk neurologisk lidelse, som typisk rammer personer i 55-60 års alderen. Sygdom er neurodegenererende og er karakteriseret ved mangel på neurotransmitterstoffet dopamin i de områder af hjernen, som styrer musklerne. Med sygdommen følger en lang række symptomer, hvor de mest dominante er ukontrollerede rystelser (tremor), langsomme bevægelser (hypokinesi), stivhed i musklerne (rigiditet), balancebesvær og problemer med finmotorik. Nogle patienter oplever en særlig svær grad af motorisk invalidering og har derfor problemer med helt basale funktioner som at tale, at styre afføring, synke og holde balancen. Ud over de motoriske symptomer lider mange parkinsonpatienter også af søvnløshed og ca. 50 % oplever perioder med depression. Sygdommen har desuden vist sig at kunne medføre demens og anden påvirkning af patientens kognitive funktioner som f.eks. dømmekraft.

Diagnosen Parkinsons sygdom stilles klinisk på baggrund af sygdomshistorie og forskellige fysiske undersøgelser. Lægerne kan også bruge laboratorietests eller hjernescanninger, hvis der er tvivl om, hvorvidt symptomerne skyldes andre sygdomme som f.eks. lægemiddelinduceret parkinsonisme eller atypisk parkinsonisme (parkinsonisme plus). Disse to sygdomme deler nogen af symptomerne med Parkinsons sygdom, men er forårsaget af andre faktorer. Den bedste indikator for om patienten har Parkinsons sygdom, er at afprøve lægemidlet L-DOPA (se fokusboks om L-DOPA) på patienten og se, om der sker en mindskning af symptomerne.

L-DOPA omdannes til dopamin i hjernen

Figur 2. Omdannelsen af tyrosin til dopamin i neuroterminal i substantia nigra. Før musen hen over billedet for at se reaktionen.

Neurotransmitterstoffet dopamin dannes normalt ud fra aminosyren tyrosin (se figur 3). L-DOPA er et lægemiddel, som bruges til at øge mængden af dopamin i hjernen hos patienter med Parkinsons sygdom. L-DOPA kan passere blod-hjerne-barrieren og blive optaget i centralnervesystemet, hvor det hurtigt omdannes til dopamin. Det er ikke muligt at behandle direkte med dopamin, da neurotransmitterstoffet ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren. L-DOPA gives som oftest sammen med andre lægemidler, som kaldes COMT inhibitorer. COMT inhibitorer hæmmer nedbrydningen af L-DOPA, inden det når hjernen.

Patologi

Forskere er gennem de seneste 50 år begyndt at få en bedre forståelse af, hvad der forårsager Parkinsons sygdom. Parkinsons sygdom er ligesom Alzheimers sygdom karakteriseret ved, at visse dele af centralnervesystemet (CNS) nedbrydes. Specielt i det hjerneområde, som kaldes substantia nigra, sker der en betydelig nedbrydning af de nerveceller, som producerer neurotransmitterstoffet dopamin. Nervecellerne i dette område er en del af et indviklet netværk i basalganglierne, hvor de kommunikerer med flere andre områder. Disse tætte forbindelser har betydning for afviklingen af bevægelser. Sammen med neurotransmitterstofferne acetylcholin og glutamat indgår dopamin i en fin balance, hvor de tre neurotransmitterstoffer sammen styrer og finjusterer muskelkontraktioner. Ved en frivillig bevægelse bruges glutamat til at sende eksitatoriske signaler fra cortex til thalamus og tilbage til motorisk cortex (se figur 5). Disse signaler finjusteres, ved op- og nedregulering, i basalganglierne. Basalganglierne har stor betydning for udformningen af de frivillig bevægelse, da området regulerer og koordinerer hæmningen af forskellige motoriske systemer.

Figur 3. Strukturformlerne for de tre neurotransmitterstoffer acetylcholin, glutamat og dopamin.

Figur 4. Illustret PET-scanningen, som viser en højere dopaminaktivitet i den normale hjerne.

De fleste patienter med Parkinsons sygdom mangler op mod 80 % af de dopaminproducerende neuroner i substantia nigra. Forskere har opsat en grov model, som kan forklare manglen på motorisk aktivitet/langsomme bevægelser (hypokinesi) ud fra en ubalancen i basalganglierne pga. manglen på dopamin. På baggrund af modellen menes en reduktion i dopamin, at medføre en øget hæmning af thalamus igennem GABA nervebaner, og derved en generel nedregulering af eksitatoriske glutamat-signaler fra cortex. Dette medfører en nedsættelse af den motoriske aktivitet og dysfunktion i det motoriske apparat, hvilket der bl.a. gør at det kræver mere umage og anstrengelse for patienten at udføre en bestemt bevægelse. Effekten af den manglende dopamin forstærkes yderligere pga. den naturlige nedbrydning af dopamin i synapsekløfterne. Enzymet, der nedbryder dopaminen, hedder monoaminooxidase (MAO).

Figur 5. Signalvejen for motoriske signaler i hjernen på parkinsonpatienter.

Der forskes intensivt i årsagerne til, at de dopaminproducerende celler i substantia nigra ødelægges. Den generelle opfattelse er, at det både er genetiske og miljømæssige faktorer, som spiller ind. En ting, der i høj grad karakteriserer Parkinsons sygdom, er dannelsen af lewy bodies i hjernen. Lewy bodies er unormale klumper af protein, som findes inde i neuronerne hos de fleste parkinsonpatienter. De udgøres af mange forskellige sammenfiltrede proteiner heriblandt alpha-synuclein og ubiquitin.

Figur 6. Neuron i substantia nigra med Lewy body. Picture (c) Dr. DeArmond courtesy of the University of California San Francisco.

I 2000 lavede forskerne Chen og Feany en model for Parkinsons sygdom i Drosophila melanogaster, som på dansk kaldes bananfluen. Ved hjælp af bioteknologi indsatte de genet som kodede for alpha-synuclein. Undersøgelsen viste et progressivt tab af de dopaminproducerende neuroner i fluerne, ligesom man fandt klumper af alpha-synuclein. På trods af de opklarende resultater i bananfluer, har forsøg med mus ikke vist tegn på Parkinsons sygdom. Forskere er derfor i tvivl, om det er synucleinklumperne, som er toksiske, eller om de er en foranstaltning mod for meget af det frie synuclein, som måske er toksisk. Hvad der præcis forårsager neuronernes ødelæggelse, er derfor ikke klart.

Lewy bodies er ikke kun begrænset til substantia nigra, men kan også findes i mange andre, ikke-motoriske, dele af hjernen som cortex og amygdala . Forskere mener, at det kan være årsagen til at mange af de ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sygdom. Proteinsammenklumpninger ses også i andre sygdomme som Alzheimers  sygdom og Downs syndrom. Forskning har også vist, at dannelsen af frie radikaler og funktionsfejl i cellernes kræftværker, mitondrierne, kan have en central betydning  for sygdomsmekanismen i Parkinsons sygdom.

Figur 7. Alpha-synuclein er bundet til membranen, hvorfra det frigives og danner mindre proteinsammenklumpninger. Aggregaterne klumper yderligere sammen og danner lange fibriller, som klumper sammen til Lewy bodies. 

Udvikling af medicin til behandling af Parkinsons sygdom

Symptomerne på Parkinsons sygdom var allerede kendt for mere end 4500 år siden og blev kaldt Kampavata. Dengang brugte man bønnerne fra planten Mucuna pruriens til behandling af symptomerne. Bønnerne fra denne eksotiske plante indeholder naturligt små mængder af stoffet L-DOPA. Brugen af Mucuna pruriens bønner, som på dansk kaldes fløjlsbønner, til behandling af Parkinsons sygdom er den ældst kendte behandlingsmetode . Forskere fik derfor også hurtigt ideen til at behandle sygdommen ved at øge mængden af dopamin i hjernen. Man begyndte derfor at give L-DOPA til patienterne, og L-DOPA er i dag forsat lægemidlet, som har den mest dæmpende effekt på parkinsonsymptomer.

Figur 8. Mucuna pruriens, på dansk kaldes bønnerne fløjlsbønner.

Virkningen af L-DOPA aftager dog over en forholdsvis kort periode på ca. 5 år, og lægemidlet medfører ofte mange bivirkninger som f.eks. muskelkramper og ufrivillige bevægelser. Der kommer derfor løbende nye farmaceutiske strategier til behandling af Parkinsons sygdom. De fleste ny strategier forsøger at øge mængden af dopamin i de relevante områder af hjernen.

MAO-hæmmere

En af strategierne, som bruges til at øge mængden af dopamin i hjernen, er de såkaldte MAO-inhibitorer. MAO-inhibitorer virker ved at blokere det aktive center på enzymet MAO. MAO-inhibitorer bruges også i stor grad til behandling af depression.

Hugh Blaschko var i 1930’erne en af de første, der interesserede sig for MAO-enzymet, og det var da også ham, der navngav stoffet. Det var dog først i slutningen af 1960’erne, at man fandt ud af, at MAO-enzymet ikke var et enkeltstående enzym, men at der faktisk eksisterede to eller flere enzymer, som havde forskellige substrater. Det var en stor opdagelse, da man snart fandt ud af, at MAO A og B også var distribueret forskelligt i hjernen. F.eks. fandtes MAO B primært i basalganglierne . Dette åbnede muligheden for de specifikke MAO-hæmmere, som ikke gav så mange bivirkninger.

I 1972 udviklede Knoll og Magyar en irreversibel MAO B-inhibitor, l-deprenyl, som var yderst specifik. Den virkede dog ikke særlig effektivt på depressive patienter. Det var først da Peter Reiderer var på udkig efter en MAO B-hæmmer til brug i behandlingen af Parkinsons sygdom, at l-deprenyl blev fundet frem. De første kliniske forsøg var overbevisende, og l-deprenyl blev hurtigt en del af behandling mod Parkinsons sygdom i Europa, hvor stoffet blev givet med L-DOPA som supplement. Dette viste sig at give bedre overlevelse for patienterne. l-deprenyl blev dog først godkendt 15 år senere som selegilin i USA af FDA.

Figur 9. Strukturformel for selegilin (l-deprenyl)

En af de største ulemper ved selegilin var, at det på grund af sin kemiske struktur lignede transmitterstofferne dopamin, adrenalin og noradrenalin. Denne strukturlighed betød, at stoffet gav bivirkninger. I 1978 opdagede man stoffet rasagilin, som var en specifik irreversibel MAO B-inhibitor. Efter en række undersøgelser fandt man ud af, at rasagilin øgede mængden af dopamin i striatum . Denne nye MAO B-inhibitor, rasagilin, var derfor et potentielt lægemiddel i behandlingen af Parkinsons sygdom. Stoffet viste sig samtidig at beskytte godt mod nedbrydelsen af neuroner, ligesom det var effektivt i behandling af Parkinsons sygdom. Patienter, der fik stoffet tidligt i forløbet, udviklede ikke i samme grad motoriske defekter. Efter en serie kliniske tests blev det vist, at stoffet både var sikkert, og at det kunne gives sammen med L-DOPA.

Figur 10. Strukturformel for rasagilin.

Rasagilin virker ved at binde sig covalent til coenzymet FAD (se fokusboks om naturens egne oxidationsmidler), og forlænge sig ind i det aktive center på enzymet (se figur 12 – FAD er ikke vist på figuren).

Figur 11. Rasagilin binder dybt i to lommer på nervecellernes MAO B-enzym (visualiseret ovenfor).

MAO B-inhibitorer har ligesom andre lægemidler også bivirkninger. Bivirkningerne varierer fra lægemiddel til lægemiddel. Men de mest almindelig bivirkninger er:

• Hovedpine
• Dyskinesier, dvs. ufrivillig bevægelser
• Influenzalignende symptomer, kvalme, svimmelhed, nedsat appetit, feber og vægttab

Alternativ behandling af Parkinsons sygdom

Ud over den medicinske behandling af Parkinsons sygdom findes der også eksempler på andre metoder, som kan bruges i behandlingen. Indsættelsen af en DBS (Deep Brain Stimulation) elektrode har vist sig, at reducere patienternes behov for L-DOPA og derved også de bivirkninger, som følger med L-DOPA- behandlingen. Elektroden stimulerer området nucleus subthalamicus, som findes i basalganglierne. Signalerne fra elektroden blokerer forkerte elektriske signaler i hjernen og forhindrer på den måde tremor hos patienten.

Figur 13. Patienten med indopereret elektrode, som sender impulser til nucleus subthalamicus. En lille pulsgenerator er programmeret til at sende de elektriske impulser.

Syntesen af L-DOPA

Figur 14. Syntesevej for L-DOPA

Forskning i ny og forbedret behandling

Der forskes i dag intenst i at finde nye og bedre lægemidler til behandling af Parkinsons sygdom. Ligeledes er forskere begyndt, at få nye ideer til behandlinger. Således er genterapi og stamcelleterapi også kommet på tale. Hvis du vil læse mere om Parkinsons sygdom, kan du finde oplysninger på nedenstående links.

Figurer på CNSforum
Du kan på CNSforum finde rigtig mange gode figurer, som illustrerer de enkelte receptor- og transmittersystemer.
http://www.cnsforum.com/educationalresources/

Fejlfoldning af proteiner
Forkert foldede proteiner kan medfører sygdom, som det ses i Alzheimers og Parkinsons sygdomme. Kroppen har dog sit eget forsvar mod forkert foldede proteiner. Disse kaldes chaperoner og er cellens ”anstandsdamer”. Du kan læse mere om chaperoner og deres forbindelse til Alzheimers og Parkinsons sygdomme i denne artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

Nedbrydning af proteiner
Ubiquitin er proteinernes sorte tegn, som signalerer, at de skal nedbrydes af cellen, da de enten er ødelagte eller forkert foldet. Du kan læse mere om ubiquitin og proteasomet i denne fine artikel fra Aktuel Naturvidenskab.

Links med mere information om parkinsons sygdom
Hvis du vil læse mere om parkinsons sygdom kan du følge disse links, hvor du vil finde masser af gode oplysninger.
www.parkinson.dk
www.ninds.nih.gov