Semaglutid er det aktive stof i lægemidler, der bruges til behandling af type 2-diabetes og vægttab. Det virker ved at efterligne hormonet GLP-1 (glucagon-like peptide-1), som øger insulinproduktionen, reducerer appetitten og forsinker mavetømningen. Strukturen af semaglutid, bundet til en GLP-1 receptor, kan ses på figur 50. Semaglutid markedsføres under navnene Ozempic (til diabetes) og Wegovy (til vægttab).
Figur 50:Strukturen af semaglutid, bundet til en GLP-1 receptor
Struktur af semaglutid
Semaglutid er en peptidbaseret GLP-1-analog, som består af 31 aminosyrer, næsten identisk med det naturlige GLP-1-hormon. Der er dog lavet følgende tre vigtige modifikationer, hvis samlede virkning forlænger semaglutids halveringstid, så det kun skal injiceres én gang om ugen. Figur 51, viser opbygningen af semaglutid.
-
Aminosyreændring: Alanin er erstattet med Aib (α-aminoisosmørsyre) ved position 8, hvilket gør peptidet mere modstandsdygtigt over for enzymet DPP-4, der ellers hurtigt ville nedbryde det.
-
Fedtsyremodifikation: En C18-fedtsyrekæde er koblet til, hvilket gør stoffet fedtopløseligt og forbedrer bindingen til proteinet albumin, som findes i blodet.
- Aminosyreændring: Lysin er erstattet med Arginin ved position 34, for at forhindre at C18-fedtsyrekæden binder til andet ed albumin.
Figur 51: Semaglutid struktur
Virkning
Semaglutid har længe været anvendt som det aktive stof i diabetesmedicin, men i de senere år har man opdaget, at en af bivirkningerne ved stoffet er, at det reducerer appetitten. Dette har ført til, at semaglutid nu også bruges til behandling af overvægt.
- Ved diabetes virker semaglutid ved at efterligne det naturlige hormon GLP-1, som hjælper med at regulere blodsukkeret. Det stimulerer bugspytkirtlen til at frigive insulin, når blodsukkeret er højt, samtidig med at det hæmmer frigivelsen af glukagon, som ellers ville øge blodsukkeret. Derudover forsinker semaglutid mavetømningen, hvilket giver en længere mæthedsfornemmelse og bidrager til mere stabilt blodsukker.
- Den appetitnedsættende effekt af semaglutid skyldes, at stoffet også påvirker hjernens appetitregulerende centre, hvilket gør, at man føler sig mæt hurtigere og i længere tid. Dette har gjort semaglutid til en populær behandling mod svær overvægt, hvor det kan hjælpe patienter med at opnå et betydeligt vægttab.
SNAC
Man har igennem mange år kun kunnet levere semaglutid som en injektion men ikke oralt i pilleform. Dette er grundet den høje enzymaktivitet (primært proteaser) i fordøjelsessystemet samt molekylets evne til at krydse cellemembraner. Da injektion er både dyrere og mindre behagelig for patienter, har der været et stort fokus på at overkomme disse udfordringer.
Til dette formål har man udviklet molekylet natrium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylat (SNAC), hvis struktur er vist i figur 52. SNAC er i stand til at forbedre absorptionen af semaglutid i maven, neutralisere pH’en i maven samt beskytte det mod proteaser. SNAC bidrager dermed til at reducere nedbrydningen af semaglutid i fordøjelsessystemet og muliggør at semaglutid når systemisk cirkulation (blodbanen) mere effektivt, hvilket resultere i en øget biotilgængelighed. Dette har muliggjort, at <1% af semaglutid når GLP-1 receptoren, hvilket er tilstrækkeligt til at sikre en effektiv behandling gennem denne administrationsform, dog skal der bruges 100 gange så meget af det aktive stof, hvilket kan gøre at productionen kan have svært ved at følge med. Se illustration af, hvordan SNAC kan anvendes til oral levering af semaglutid i figur 53.
Figur 52: SNAC struktur
Figur 53: Oral levering af semaglutid fremmet af SNAC