Psoriasis er en hudsygdom, hvor hudceller deler sig hurtigere end normalt, hvilket fører til tykke, skællende plamager. Dette afsnit omhandler hvordan lægemidlet Calcipotriol blev udviklet til behandling af psoriasis.
I 1980’erne fandt forskere ud af, at vitamin D kunne hæmme væksten af visse kræftceller. Dette skabte håb om en mulig behandling, men der opstod et problem: Vitamin D regulerer også calcium i blodet. Når stoffet administreres i den relativt store mængde, der er nødvendig for effektiv behandling kan det føre til farlige bivirkninger, som følge af calcemisk effekt. Calcemisk effekt er når concentrationen af calcium i blodet stiger så meget at calcium udfælder og ophobede sig i kroppens organer.
For at løse dette problem begyndte forskere at udvikle en modificeret version af vitamin D, der kunne bevare den gavnlige effekt på cellevæksten uden at forårsage for meget calciumophobning. Dette skete gennem et såkaldt SAR-studie (Structure-Activity Relationship), hvor forskellige dele af vitamin D-molekylet blev ændret og testet.
Efter mange forsøg lykkedes det forskerne at finde en vitamin D-analog, calcipotriol, der kunne hæmme cellevæksten uden at give farlige calciumrelaterede bivirkninger, se figur 45, hvor calcipotriol er bundet til vitamin D-receptoren. Se strukturene for vitamin D og calcipotriol på figur 46. Når calcipotriol binder til vitamin D-receptoren, bliver der dannet hydrogenbindinger som kan ses i figur 47, og nogle hydrofobe interaktioner som kan ses i figur 48. Desværre viste det sig, at calcipotriol blev nedbrudt for hurtigt i kroppen til at have en effekt som oral behandling mod kræft, og stoffet blev derfor droppet til dette formål.
Kort tid efter opdagede man dog noget interessant: En japansk patient, der fik vitamin D mod knogleskørhed, oplevede en markant forbedring af sin psoriasis. Samtidig fandt forskere ud af, at vitamin D-receptorer findes i hudceller. Dette fik forskere hos LEO Pharma til at undersøge, om calcipotriol kunne anvendes som en topisk behandling (creme) mod psoriasis.
Figur 45. Viser vitamin D receptoren med calcipotriol bundet dertil [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].
Figur 46. Viser calcipotriol og de aminosyrer fra vitamin D receptoren der danner hydrogenbindinger sammen [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].
Figur 47. Viser calcipotriol og de aminosyrer fra vitamin D receptoren der danner hydrofobe interaktioner [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].
Figur 48. Viser vitamin D3 og den sidekæde, der er blevet ændret for at danne lægemidlet Calcipotriol.
Forskerne testede calcipotriol på hudceller i laboratoriet og fandt ud af, at stoffet havde en positiv effekt på hudens cellevækst, ligesom vitamin D. Efterfølgende undersøgte de, hvordan calcipotriol blev nedbrudt i kroppen (metabolisme). Det viste sig, at calcipotriol blev hurtigt nedbrudt i leveren, uden at have toxistiske metabolitter, hvilket forhindre alvorlige bivirkninger. Figur 49 viser de metabolitter af calcipotriol, der blev identificeret.. Derefter fulgte en række dyreforsøg (in vivo) for at sikre, at calcipotriol havde den forventede effekt i en levende organisme. Forskerne gav rotter og minigrise radioaktivt mærket calcipotriol for at spore, hvordan stoffet blev metaboliseret. Dyreforsøgene bekræftede resultaterne fra laboratoriet.
Efter de lovende resultater fra dyreforsøgene begyndte kliniske studier på mennesker. Disse bestod af tre faser:
Resultaterne viste, at calcipotriol markant forbedrede psoriasis uden alvorlige bivirkninger. Derfor kunne stoffet nu godkendes og markedsføres som en effektiv psoriasisbehandling.
Figur 49. Calcipotriol bliver metaboliseret i kroppen ved først at lave en alkohol om til en keton, og derefter at fjerne en dobbeltbinding.