Når vi i dag bliver syge pga. af en bakterieinfektion, kan vi i langt de fleste tilfælde hurtigt blive raske ved at tage antibiotika (bakteriedræbende stoffer), men så nemt har det ikke altid været. Før antibiotika blev opdaget, risikerede personer med et svagt immunforsvar at dø af simple infektioner, såsom diarre og lungebetændelse, fordi immunforsvaret alene ikke kunne bekæmpe de skadelige bakterier. Dette sammenstillet med dårlig hygiejne var skyld i, at rigtig mange mennesker mistede livet pga. bakterieinfektioner.

Det første antibiotikum blev opdaget tilbage i 1928 af læge og forsker Alexander Fleming. Hans opdagelse var et rent tilfælde, fordi han forsøgte at gro bakterier i en petriskål i forbindelse med et andet forsøg, men da han lod låget på petriskålen værende åbent, blev pladen forurenet med en svamp. I stedet for at smide petriskålen ud, opdagde han, at svampen slog hans bakterier ihjel. Svampen viste sig at være en Penicillium svamp, som udskiller det bakteriedræbende stof penicillin. I dag er penicillin det mest kendte antibiotikum, og opdagelsen i 1928 blev banebrydende inden for lægevidenskaben, idet man nu havde et effektivt middel mod bakterieinfektioner. Siden hen er der kommet mange forskellige typer antibiotika på markedet, men desværre har bakterierne også udviklet sig. Flere og flere bakterier er gået hen og blevet resistente, dvs. modstandsdygtige, overfor forskellige typer af antibiotika. Det betyder, at vi ikke længere kan slå bakterierne ihjel med vores sædvanlige medicin, og hvis denne udvikling fortsætter i samme grad, kan vi risikere, at vi igen står i en situation, hvor vi ikke kan behandle simple bakterie infektioner. I det følgende gennemgås hvordan antibiotika virker, hvordan bakterier udvikler resistens, og hvilke konsekvenser det måtte have.

2) Bakterien har et transportprotein, der transporterer antibiotika ud af cellen.

Ligesom bakterier har transportproteiner, der transporterer stoffer ind i cellen, har de også transportproteiner, der transporterer stoffer ud af cellen. Hvis bakterien har et transportprotein, der pumper et antibiotikum ud af cellen umiddelbart efter det er trængt ind, vil antibiotikummet ikke have nogle virkning på bakterien, da opholdstiden i cellen er for kort. Bakterien vil dermed være resistent overfor dette antibiotikum.

3) Bakterien har enzymer, der kan nedbryde eller inaktivere antibiotika.

En bakterie kan danne en bestemt type af proteiner, som kaldes enzymer. Enzymer er proteiner, der øger hastigheden af biologiske reaktioner, f.eks. opbygning eller nedbrydning af stoffer. Hvis en bakterie producerer sådanne enzymer, kan de enten ødelægge antibiotikummet (klippe det i stykker) eller gøre det uvirksomt ved at ændre dele af det. Antibiotikummet forbliver altså i bakterien, men bliver gjort harmløst, da det ødelægges af enzymer.

4) Bakterien kan ændre form af livsnødvendige processer og strukturer i cellen, som forhindrer at antibiotika kan binde fast (ikke vist på figur 6).

Antibiotika rammer normalt livsvigtige processer eller strukturer i cellen. Ved naturligt forekommende mutationer (se nedenfor) kan disse processer og strukturer ændre deres form, så antibiotikummet ikke længere kan binde hertil. Herved bliver bakterien resistent over for antibiotikummet.

Det er vigtigt at bemærke, at en bakterie godt kan være resistent over for én type antibiotikum, mens det er modtageligt over for andre typer. Det betyder, at nogle typer af antibiotika vil være meget effektive på en given bakterie, mens andre ingen virkning har. Hvis en bakterie ikke er resistent overfor et antibiotikum, vil den som udgangspunkt forsøge at blive det, da det øger dens overlevelsesmuligheder, når dette antibiotikum er tilstede. Dette er en positiv egenskab set fra bakteriens synspunkt, men ikke nødvendigvis for os mennesker. Problemer kan opstå, når sygdomsfremkaldende bakterier udvikler resistens over for det antibiotikum, som man bruger til behandling. Hvorfor og hvordan kan bakterier udvikle resistens? Svaret ligger i ændring og udveksling af DNA hos bakterier.

Mutationer og genoverførsel

Man kan undre sig over, hvordan der sker genetisk udvikling af bakterier (som f.eks. udvikling af resistens), når der ved celledeling dannes to kloner af den oprindelige celle. Svaret er, at der under celledeling kan ske fejl i kopieringen af DNA’et. Disse ændringer i DNA kaldes mutationer. Mutationer betyder, at det nye arvemateriale i form af DNA ikke altid er 100 % identisk med det oprindelige. Resultatet af celledelingen vil i sådanne tilfælde være, at der dannes to celler, der ikke er identiske modsat ved normal celledeling. Fejl i kopieringen medfører derfor små ændringer i DNA’et, der fører til, at der dannes en lidt ændret bakteriecelle. Man kan sammenligne mutationer med fejl i en kogebog. Afhængig af fejlens størrelse vil den have større eller mindre betydning for smagen af den færdige ret. Nogle gange kan en fejl endda betyde, at retten bliver bedre. På samme måde vil mutationer i nogle tilfælde tilføre cellen nyttige egenskaber, i andre tilfælde dårlige. Andre gange vil cellen slet ikke blive påvirket af mutationen.

Da bakteriens proteiner dannes ud fra informationer i DNA, kan mutationer føre til, at der dannes andre proteiner end normalt. Det kan betyde, at et bestemt protein slet ikke dannes længere, eller at proteinet ikke længere fungerer, fordi det er blevet ødelagt af mutationen. Hvis eksempelvis et transportprotein for et antibiotikum ødelægges, vil det betyde, at netop det antibiotikum ikke længere kan transporteres over bakteriens cellemembran (se figur 6). Bakterien bliver dermed resistent. Resistens kan altså opstå ved en mutation i bakteriens DNA, som bevirker, at bakterien ikke længere slås ihjel af antibiotikummet.

Foruden mutationer kan bakterier også opnå resistens ved en proces, som kaldes genoverførsel. Ved denne proces udveksler bakterierne gener (et stykke DNA) imellem hinanden. Generne koder for ét eller flere proteiner, som f.eks. kan være antibiotikaresistens. Igen kan man sammenligne det med en kogebog, hvor en ret tilføres ekstra ingredienser for at blive bedre. På samme måde får bakterierne ekstra gener, der øger deres overlevelsesmuligheder. Hvis dette gen f.eks. koder for et transportprotein, der transporterer antibiotika ud af cellen (se figur 6), vil det medføre, at bakterien bliver resistent. Ved genoverførsel kan resistente bakterier altså overføre sine resistensegenskaber til andre ikke-resistente bakterier. Dette kan ske på tværs af bakteriearter. Derved kan gavnlige bakterier godt overføre deres resistensegenskaber til sygdomsfremkaldende bakterier. Selve overførslen af gener, kan ske gennem forskellige mekanismer.

Antibiotika fremmer resistens

Det er vigtigt at bemærke, at mutationer og genoverførsel sker uafhængigt af påvirkningen fra antibiotika. Mutationer og genoverførsel opstår altså også hos raske personer, der ikke er under behandling med antibiotika. Problemet med antibiotikabehandling er, at det slår alle ikke-resistente bakterier ihjel og dermed sørger for gode vækstbetingelser (næring og plads) for de resistente bakterier. Hvis blot én enkelt bakterie muterer og bliver resistent, vil behandling med antibiotika sørge for at denne bakterie udvikler sig til millioner (en population) af resistente bakterier.

Én resistent bakterie bliver til to, og to bliver til fire osv. Efter blot 8 timer kan der være dannet op til ca. 16 millioner resistente bakterier ud fra én enkelt resistent bakterie! Man siger derfor, at antibiotika fremmer resistensudvikling hos bakterier, en egenskab der kaldes selektion. Hvis de resistente bakterier samtidig er sygdomsfremkaldende, vil antibiotikabehandling hurtigt sørge for at forværre sygdommen, og dermed vil der være brug for yderligere behandling.

Konsekvenser af antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens kan føre til alvorlige problemer, når det opstår i sygdomsfremkaldende bakterier, fordi man ikke længere kan komme sygdommen til livs med den sædvanlige type medicin. Det betyder, at man er nødt til at finde et andet antibiotikum, der kan slå bakterien ihjel. Dette er ikke kun til gene for patienten, hvis sygdomsforløb ikke forbedres ved behandling med antibiotika, men det fremmer samtidig resistensudviklingen i den sygdomsfremkaldende bakterie overfor den nye type antibiotika. På denne måde havner man hurtigt i en ond cyklus, hvor hver gang man behandler en patient med antibiotika, så fremmer man resistensudvikling. Denne cyklus har ført til udviklingen af såkaldte multiresistente bakterier, der er særligt problematiske at behandle. Multiresistens betyder, at en bakterie er resistent over for fem eller flere antibiotika på samme tid. Disse multiresistente bakterier har medført, at man i dag står med sygdomme, som kun kan behandles med meget få typer af antibiotika. Hvis bakterierne udvikler resistens overfor de sidste typer af antibiotika, der er tilbage, risikerer patienter at dø. Et eksempel på en multiresistent bakterie, der kan medføre livstruende sygdom er MRSA-bakterien (Meticillin-resistent Staphylococcus aureus). MRSA-bakterien kan være skyld i sårinfektioner, bylder og ikke mindst blodforgiftning, som kan sprede sig til resten af kroppens organer. Der findes stadig effektiv behandling af MRSA-infektioner, men oftest kræves der isolation af patienten og intravenøs (indsprøjtning i blodet) behandling med antibiotika.Situationen i Danmark er endnu ikke så alvorlig, men både i sydeuropa og USA har MRSA-bakterien været skyld i mange dødsfald de seneste år, og hvis ikke vi passer på, kan vi risikere at ende i samme situation.

Antibiotikaresistens har ikke kun konsekvenser for patienter, som i forvejen er inficeret med sygdomsfremkaldende bakterier. Antibiotika bruges faktisk også i mange andre sammenhænge, f.eks. ved operationer og kræftbehandling. Under og især efter en operation er der stor risiko for alvorlige infektioner af bakterier, der kan have døden til følge. Derfor gives antibiotika til patienter, der skal gennemgå disse operationer, f.eks. hjerteoperationer, for at undgå at en infektion finder sted. Hvis udviklingen af resistens fortsætter i samme grad, risikerer vi, at vi i fremtiden ikke kan operere patienter uden alvorlige komplikationer.

Fremtidsudsigter: Hvad kan vi gøre?

Det helt store problem ved resistensudviklingen i bakterier er, at det har overhalet produktionen af nye antibiotika. Bakterier når simpelthen at udvikle resistens hurtigere, end der kommer nye antibiotika på markedet. Faktisk er der i de seneste årtier blevet markedsført meget få nye antibiotika, mens resistensudvikling hos bakterier er stadigt stigende. I Danmark har man af denne grund indført regler og overvågning af antibiotikabrug hos læger, på hospitaler og i landbruget, og hvert år udarbejdes rapporter (kaldet DANMAP) over forekomsten af resistens hos mennesker og dyr. Disse rapporter viser, at udvikling af resistens i sygdomsfremkaldende bakterier de seneste år er forbedret, men at den dog stadig er stigende. Hvis ikke vi gør noget ved denne udvikling, kan vi risikere engang i fremtiden ikke at kunne behandle simple infektioner eller udføre visse operationer uden efterfølgende komplikationer. En vigtig faktor er at nedsætte forbruget af antibiotika markant, især af de mere problematiske bredspektrede antibiotika. Først og fremmest er det vigigt kun at behandle bakterieinfektioner med antibiotika og ikke virusinfektioner, som f.eks. en forkølelse. Herudover er det vigtigt, at der i stedet for bredspektret antibiotika så vidt muligt anvendes smalspektret antibiotika. Det kræver, at læger i dag er mere opmærksomme inden de udskriver antibiotika til deres patienter.

Desværre er denne løsning meget tidskrævende, da det typisk tager 20-25 år at få et nyt lægemiddel markedsført, samtidig med at det koster virksomheden rigtig mange penge. Yderligere risikerer virksomheder, at bakterier hurtigt udvikler resistens overfor deres nye antibiotika, og at de derfor ikke kan sælge deres produkt særlig længe. Det er derfor ikke økonomisk favorabelt at finde og lave nye antibiotika for mange virksomheder. En alternativ mulighed kan være at anvende bioteknologien til at udvikle behandlinger, der enten kan erstatte brugen af antibiotika eller forlænge virkningen af allerede eksisterende. En metode, som har vist sig særlig nyttig, er udvikling af vacciner, som giver langtidsbeskyttelse mod visse bakterier (et eksempel er stivkrampe vaccinen). Desværre er det i dag langt fra muligt at vaccinere mod alle typer bakterier, og derfor er der stadig en lang række sygdomme, som vi må bruge antibiotika for at bekæmpe. I de næste tre artikler findes eksempler på, hvordan man kan forebygge brugen af antibiotika med probiotika, slå bakterier ihjel med virus eller anvende naturens bioaktive stoffer til at bekæmpe bakterier.

Vigtigt at huske

• Antibiotika er et effektivt behandlingsmiddel mod bakterieinfektioner, idet det virker bakteriehæmmende eller bakteriedræbende.

• Nogle bakterier er naturligt resistente over for nogle antibiotika. Ikke-resistente bakterier kan udvikle resistens enten ved mutationer eller genoverførsel.

• Mutationer sker tilfældigt og ikke som et resultat af antibiotikabehandling. En antibiotikakur kan dog bevirke, at der opstår en hel population af resistente bakterier. Man siger, at antibiotika fremmer resistensudvikling.

• Bakterier kan udveksle gener mellem hinanden (f.eks. gener der koder for antibiotikaresistens), og på den måde kan en bakterie overføre sin resistensegenskab til en anden bakterie.

• Multiresistente bakterier er særligt problematiske, da de er resistente over for mere end fem forskellige antibiotika. Dette kan betyde, at en infektion med multiresistente bakterier ikke kan behandles med eksisterende antibiotika.

• Udvikling af resistens hos sygdomsfremkaldende bakterier har overhalet produktionen af nye antibiotika, hvorfor det er nødvendigt at nedsætte forbruget af antibiotika samt at finde alternative behandlingsmetoder. Dette skal til for at undgå, at multiresistente bakterier bliver skyld i livstruende sygdomme.

Ikke alle bakterier er skadelige. Nogle bakterier har vi gavn af at leve sammen med, da de har en sundhedsgavnlig effekt på den vært, som de lever i. Disse sunde bakterier kaldes probiotika (Græsk: ”pro” betyder til fordel for, og ”bios” oversættes til liv). I daglig tale går probiotika somme tider under navnet yoghurtbakterier, hvilket er misvisende, idet der findes andre probiotiske organismer end dem, som findes i yoghurt. Probiotika defineres som, ”levende mikroorganismer der tilført i passende mængder, udfører en sundhedsfremmende effekt på den vært. som de lever i”. Definitionen er meget bred og dækker over alle former for mikroorganismer, alle steder i kroppen og i alle værter (mennesker og dyr). Et eksempel på probiotika er mælkesyrebakterier, som lever i mave-tarm kanalen og her udøver en sundhedsfremmende effekt ved at beskytte mod sygdomsfremkaldende bakterier. I denne artikel vil fokus ligge på probiotika, som udøver en sundhedsgavnlig effekt i mave-tarm-kanalen hos mennesker.

Klassificering af probiotika

For at en bakterie kan klassificeres som værende probiotika, er der en række krav, der skal opfyldes. Fælles for probiotika i menneskets mave-tarm-kanal gælder:

1. Bakterien skal være velkarakteriseret, dvs. at man skal vide præcis, hvilken type bakterie (bakteriestamme) der er probiotisk.
2. Den enkelte bakteries gavnlige effekt skal være bevist. Flere videnskabelige forsøg skal have vist en sundhedsgavnlig effekt hos værten, f.eks. bedre modstandsdygtighed mod infektioner. Desuden skal det vides i hvilke mængder, bakterien skal tilføres for at være sundhedsfremmende.
3. De probiotiske bakterier må ikke have sygdomsfremkaldende træk, dvs. de skal være uskadelige for værten.

Figur 8. Mikroskopibilleder af nogle sunde bakterier – til venstre ses bifidobakterier, til højre ses lactobacilli. Billederne er fra Rowett Institute of Health and Nutrition, University of Aberdeen.

Hvordan virker probiotika i tarmen?

Sygdomsfremkaldende bakterier i mave-tarm-kanalen er skyld i mange infektioner og lidelser, f.eks. madforgiftning og diarre. Disse infektioner er svære for vores immunforsvar at bekæmpe, da bakterierne er gode til at beskytte sig selv. Probiotika kan hjælpe med at styrke immunforsvaret og forhindre, at de skadelige bakterier får lov til at kolonisere (bosætte sig) i tarmen. Dette gøres ved en balancering af bakteriesammensætningen, så der kommer flere sundhedsfremmende eller neutrale bakterier end før. Når der er mange sundhedsfremmende bakterier til stede, kan de rent fysisk udkonkurrere uønskede bakterier, hvilket kan ske på forskellige måder. For det første har probiotika gode overlevelsesmuligheder i tarmen, så andre skadelige bakterier ikke kan komme til. De gode overlevelsesmuligheder skyldes, at probiotika ikke angribes af kroppens immunforsvar (de er uskadelige), samtidig med at de er gode til at klæbe fast til tarmvæggen (epithelceller) og danne biofilm. Biofilm er en klæbrig masse bestående af bakterier, protein og kulhydrat, der øger bakteriernes overlevelsesmuligheder i tarmen.

Dog er der generel enighed om, at probiotika er sundt. Der hvor man i stedet kan bruge probiotika er indenfor landbruget. Her har man i mange år har haft et overforbrug af antibiotika, hvilket skyldes at man både har brugt antibiotika som medicin og som vækstfremmer (forebyggende).

Kan virus kurere sygdomme? Det lyder selvmodsigende, for som bekendt er vira årsag til en lang række af sygdomme, f.eks. forkølelse, lungebetændelse og AIDS. Det er dog langt fra så selvmodsigende, for faktisk formerer nogle vira sig ved at trænge ind i bakterier og slå dem ihjel. Denne egenskab hos vira forskes der i at udnytte til bekæmpelse af sygdomsfremkaldende bakterier. Metoden kaldes bakteriofagterapi, og navnet stammer fra en type af vira, som kaldes bakteriofager (Græsk: phagos, ”en der spiser” dvs. bakteriofag betyder en ”bakteriespiser”). Som navnet antyder, slår bakteriofager bakterier ihjel ved at ”spise” dem, og det er denne egenskab, der udnyttes i bakteriofagterapi.

Når man behandler med antibiotika, især bredspektret antibiotika, risikerer man, at de gavnlige bakterier også slås ihjel, hvilket skaber ubalance i mave-tarm-kanalen. Denne ubalance betyder, at de skadelige bakterier får bedre overlevelsesmuligheder, og dermed øges risikoen for bakterieinfektioner i tarmen.

En anden fordel ved bakteriofager er, at de på kort tid mangedobler sig selv på infektionsstedet i kroppen. Når bakteriofagen angriber en vært og gennemgår den lytiske cyklus, vil nydannede bakteriofager frigives på infektionsstedet (se punkt 6 i figur 13) og angribe nærliggende bakterieceller. Så længe der er værter til stede, dvs. bakterier som bakteriofagen kan angribe, vil frigivne bakteriofager kunne gennemgå den lytiske cyklus og dræbe alle de andre bakterier. Når alle værter er slået ihjel, vil bakteriofagerne ikke længere kunne formere sig, og herefter kan kroppen udskille de resterende bakteriofager vha. immunforsvaret og nyrerne. I kontrast til dette, vil antibiotika ikke nødvendigvis samle sig omkring infektionsstedet, da det løbende vil blive nedbrudt af leveren og udskilt fra kroppen via urinen. Derfor vil længerevarende antibiotikabehandlinger ofte være nødvendige, før alle skadelige bakterier er uskadeliggjort, og risikoen for resistens øges derfor markant.

Bakteriofagresistens

Bakterier kan udvikle resistens over for bakteriofager, ligesom de kan udvikle resistens over for antibiotika.

I den forbindelse er det en fordel, at bakteriofagerne har en meget høj specificitet. Bakterieceller kan være modtagelige over for mange typer af bakteriofager på en gang, og da der i naturen findes en meget bred variation af bakteriofagarter, vil udvikling af resistens ikke have de store konsekvenser. Faktisk er bakteriofager den mikroorganisme med højest biodiversitet, dvs. at der findes forskellige arter overalt i naturen. Alene i jorden findes omkring 100 mio. (100.000.000) bakteriofager pr. gram jord. Grundet den høje biodiversitet af bakteriofager synes det derfor nemmere at overkomme bakteriofagresistens, da man “bare” kan behandle med en anden type af bakteriofager, hvis der opstår resistens. Det synes usandsynligt at en bakterie vil være resistent overfor alle bakteriofager på en gang.

I dag bruger man endnu ikke bakteriofagterapi til behandling af bakterieinfektioner, da effekten ikke er videnskabelig anerkendt og gennemtestet. Der er stadig lang vej, førend bakteriofagterapi vil være et alternativ til antibiotika. Interessen for forskning i emnet er øget de seneste år i takt med, at anvendelsen af store mængder antibiotika har skabt resistensproblemer. Derfor er der håb om, at bakteriofagterapi i fremtiden vil komplementere antibiotikabehandling til bakterieinfektioner og derved sikre, at effekten af de eksisterende antibiotika kan opretholdes over længere tid.

Vigtigt at huske:

• Bakteriofager er en type af virus, der formerer sig selv ved at trænge ind i bakterier og slå dem ihjel.
• Bakteriofagterapi forsøger at udnytte bakteriofagernes bakteriedræbende egenskaber til at bekæmpe infektionssygdomme forårsaget af bakterier.
• Fordelene ved bakteriofagterapi er, at bakteriofager mangedobler sig på infektionsstedet, samt at de har en høj specificitet, sådan at de gavnlige bakterier i tarmen ikke slås ihjel.
• Ulempen ved bakteriofagterapi er, at de bekæmpes af kroppens immunforsvar, idet de kategoriseres som fremmede organismer, hvis de kommer i kontakt med blodet
• Bakterier kan blive resistente over for bakteriofager, ligesom det er tilfældet med antibiotika. Bakteriofagresistens synes dog nemmere at overkomme, fordi de er meget specificerede, samt at biodiversiteten af bakteriofagarter er meget stor.
• Bakteriofagterapi er endnu ikke videnskabeligt anerkendt og gennemtestet og anvendes derfor ikke i praksis endnu.

Lige så længe mennesket har levet, har man benyttet sig af de ressourcer, som naturen har tilbudt. I tiderne før lægemidler var let tilgængelige blev alverdens planter, planteekstrakter og urter brugt til at behandle diverse sygdomme, herunder bakterieinfektioner. I dag anvender vi fremstillede lægemidler til at bekæmpe bakterieinfektioner, men naturens reservoir af naturstoffer er langt fra glemt. Omkring halvdelen af de lægemidler, som er tilgængelige i dag, er baseret på stoffer fra naturen. Et eksempel er det velkendte antibiotikum penicillin, som stammer og produceres fra en almindelig jordsvamp kaldet penicillium. I nogle tilfælde producerer man halv-syntetiske (halv-kunstige) antibiotika ved rent kemisk at ændre basisstrukturen produceret af penicillium.
Eftersom at vi i dag står med et voksende resistensproblem, vil naturen kunne være en god inspirationskilde til at finde nye antibiotika eller alternativer hertil. I denne artikel fokuseres der på naturstoffer, som har en direkte eller indirekte virkning på velkendte sygdomsfremkaldende bakterier, og det diskuteres, hvorvidt disse stoffer kan anvendes som alternativ til traditionelle antibiotika.

Hvad er naturstoffer og hvordan virker de?

Naturstoffer er biologisk aktive stoffer, som stammer fra enten planter, dyr eller mikroorganismer. For planter kan formålet være at beskytte sig mod angreb fra bakterier og svampe. Ligesom det er tilfældet med mennesker drager planter nytte af at leve sammen med nogle bakterier, hvorimod andre er direkte skadelige. Derfor har planter i mange år forsøgt at beskytte sig selv ved at danne naturstoffer med antibiotisk aktivitet. Disse naturstoffer virker ved enten at hæmme eller slå bakterien ihjel, som vi kender det fra antibiotika i vores lægemidler. Men eftersom bakterier hurtigt kan udvikle resistens i tilstedeværelse af antibiotika, har planterne også været nødt til at udvikle sig for stadig at være beskyttet mod de skadelige bakterier. Det har de gjort ved at udskille naturstoffer, der enten forhindrer bakterien i at kolonisere sig i planten eller mindsker resistensniveauet i bakterierne. I sidstnævnte tilfælde gør naturstofferne, at bakterierne går fra at være resistente til igen at være modtagelige bakterier.

Naturstoffer med effekt på sygdomsfremkaldende bakterier

Eksempler på naturstoffer som kan forhindre bakterier i at kolonisere sig findes i bl.a. hvidløg, bestemte alger og grøn te. Disse stoffer har vist sig at mindske bakteriers evne til at danne biofilm, som er en substans af tætsiddende bakterier (se figur 15). Dannelsen af biofilm er nødvendigt for at visse bakterier kan kolonisere og gøre skade i en vært, og herudover beskytter biofilmen bakterierne mod angreb fra antibiotika (og immunforsvaret, når det er i menneskekroppen). Når bakterierne ikke længere kan danne biofilm, vil de ikke kun have sværere ved at skabe infektion, de vil samtidig blive langt mere modtagelige overfor antibiotika. Eksempler på naturstoffer, som kan mindske resistensniveauet, dvs. gøre en resistent bakterie modtagelig, findes i bl.a. rosmarin, thimian, grapefrugt og sorte peberkorn. Disse naturstoffer ødelægger de transportproteiner hos bakterier, som pumper antibiotika ud af cellen igen. Når antibiotika ikke længere pumpes ud af bakterien, vil det i stedet hæmme eller dræbe den, og bakterien vil dermed ikke længere være resistent. Naturstofferne i thimian og grapefrugt har vist sig at kunne gøre MRSA bakterien mere modtagelig overfor en lang række antibiotika (bl.a. tetracykliner og penicilliner). Da MRSA bakterien er multiresistent og i flere lande er skyld i mange dødsfald, vil en reducering af resistensniveauet have stor betydning. Hvis disse ovennævnte naturstoffer kan udvindes og overføres til medicinalbrug, kan naturlige ekstrakter fra planter, urter m.m. blive et alternativ til traditionelle antibiotika, der kan opretholde effektiviteten af allerede eksisterende.

Hvidløg – Det nye vidundermiddel?

I det følgende beskrives et eksempel på, hvordan et aktivt stof i hvidløg forhindrer bakterier i at danne biofilm og udskille giftstoffer. Netop dette stof forskes der meget i at udvinde, da det har potentiale som medicin til patienter med den alvorlige sygdom cystisk fibrose. Cytisk fibrose forværres af bakterien Pseudomonas aeruginosa, som danner biofilm i lungerne på patienterne. Biofilmen er svær at nedbryde med eksisterende antibiotika, hvilket medvirker en meget høj dødelighed blandt patienter med cystisk fibrose. Først gennemgås hvordan og hvorfor bakterier danner biofilm.

Dannelse af biofilm

Biofilm findes mange steder i naturen, især på fugtige og våde overflader. Faktisk er det biofilm, der dannes på overfladen af tænder, når de om morgenen føles ru. Det er også biofilm, der er skyld i, at vi får huller i tænderne.

Biofilm opstår, når bakterier klumper sammen og klæber sig fast til hinanden. På denne måde kan de ved at samarbejde skabe en barriere, der er svær at trænge igennem. Bakterierne er op til tusind gange bedre beskyttet, når de sidder tæt sammen i biofilmlag, end når de er alene.

Dannelsen af biofilm sker i flere faser, der er illustreret i figur 15.

Biofilm og antibiotikaresistens

Når bakterier sidder i biofilm og kommunikerer med hinanden, har antibiotika som nævnt svært ved at trænge igennem den dannede matrix og ind til den enkelte celle. Det betyder, at bakterier, der opholder sig i bunden af biofilmen, ikke kommer i kontakt med antibiotika og derfor er beskyttet (se figur 17).

Af denne grund kan antibiotika kun holde et angreb fra bakterierne i biofilm nede, men ikke bekæmpe det helt. De overlevende bakterier vil kunne gendanne biofilmen fra tidligere eller danne biofilm et nyt sted. Man er derfor hele tiden nødt til at behandle biofilminfektioner med nye antibiotikakure for at holde sygdommen nede, hvilket øger risikoen for udvikling af resistens hos bakterier. Behandling af biofilminfektioner kan derfor være et alvorligt problem og få konsekvenser for patienten. Et eksempel på dette, er den arvelige sygdom cystisk fibrose. Biofilmen i lungerne kan ikke nedbrydes af eksisterende antibiotika, men kan kun holdes nede. Der opstår derfor en kronisk (vedvarende) infektion, hvor lungerne med tiden opfyldes med mucus (slim) og derfor langsomt ”drukner”. Dette vil bevirke forringet lungefunktion, og dermed nedsættes patientens evne til at trække vejret. Tilsammen betyder det som oftest, at patienter med cystisk fibrose dør væsentligt tidligere end raske personer. Den gennemsnitlige levetid for patienter med cystisk fibrose er 40-50 år. For at mindske dødeligheden af patienter med cystisk fibrose forskes der meget i at finde alternativer til behandling af biofilminfektioner. En af de ideer, man i øjeblikket arbejder med, er at forhindre bakterierne i skabe infektion ved at udskille giftstoffer. Dette gøres ved at blokere deres evne til at kommunikere med hinanden ved brug af såkaldte quorum sensing hæmmere (QS-hæmmere).

Quorum Sensing-hæmmere

Biofilm har eksisteret i naturen i mange tusinde år, hvilket har fået forskere til at undersøge, hvordan naturens planter bekæmper dannelsen af biofilm. Ved dette opdagede man, at nogle planter udskiller stoffer, som blokerer for bakteriernes kommunikation med hinanden. Disse stoffer ligner rent strukturmæssigt bakteriernes egne signalstoffer, og de kaldes quorum sensing-hæmmere. Som navnet antyder, hæmmer stofferne bakteriernes kommunikationssystem. Når bakterierne ikke længere kan ”snakke” sammen, kan de ikke længere mærke, når der er mange bakterier tilstede. Derfor udskiller de ikke de sygdomsfremkaldende stoffer. Bakterierne bliver altså uskadelige over for værten, selvom der er mange bakterier til stede. Da bakteriernes evne til at samarbejde og opbygge en fuldmoden biofilm mindskes, bliver bakterierne samtidig mere modtagelige over for antibiotika og kroppens eget immunforsvar. Det betyder, at man ved brug af QS-hæmmere øger effektiviteten af behandling med antibiotika og dermed mindskes udviklingen af resistens. Den vigtigste pointe i denne metode er, at QS-hæmmere ikke påvirker bakteriernes evne til at vokse og formere sig, men kun har indflydelse på deres kommunikation med hinanden. Bakterierne dræbes eller hæmmes altså ikke, og man undgår dermed risikoen for, at de udvikler resistens over for QS-hæmmerne.

QS-hæmmere i hvidløg 

Et eksempel på en naturlig forekommende QS-hæmmer findes i hvidløg. Desværre er mængden af stoffet i hvidløg så lille, at man skal spise enorme mængder, før det ville have en egentlig effekt. Hvis man indtager hvidløg i så store mængder, ville der være andre stoffer i hvidløget, der ville være giftige over for os mennesker. Man arbejder i øjeblikket på dels at udtrække de aktive stoffer (QS-hæmmerne) fra hvidløget og dels at fremstille dem kemisk i laboratoriet. Lykkedes det, håber forskerne på, at kunne forhindre biofilminfektioner ved behandling med medicin, som indeholder QS-hæmmere eksempelvis som dem fra hvidløg. Dette vil være et stort fremskridt for patienter med bl.a. cystisk fibrose, da mindre biofilm i lungerne vil øge effektiviteten af antibiotikabehandling og dermed mindske dødeligheden af patienter med cystisk fibrose.

Vigtigt at huske:

• Naturen indeholder aktive stoffer, der kan være et alternativ til antibiotikabehandling, hvis disse kan udvindes og overføres til medicinalbrug.
• Biofilm er en film af bakterier, der vokser på fugtige og våde overflader.
• Biofilm beskytter bakterier mod angreb fra bl.a. antibiotika og immunforsvaret.
• Quorum sensing er en kommunikationsmetode for bakterier, der sidder i bioflilm. Bakterierne udsender nogle signaler, der kan registreres (”høres”) af nærtliggende bakterier. På den måde kan bakterierne fornemme det aktuelle antal af bakterier i biofilmen.
• Når der er få bakterier til stede i biofilmen, holder de lav profil og virker som harmløse bakterier. Når bakterierne i biofilmen er blevet mange nok, angriber de kroppen ved at udskille en stor mængde af skadelige stoffer på samme tid.
• Antibiotika kan kun holde et angreb fra bakterier i biofilm nede, men ikke bekæmpe det, da det ikke kan trænge hele vejen igennem biofilmen. Dette øger risikoen for udvikling af resistens.
• Nogle planter udskiller stoffer, som blokerer for bakteriernes kommunikation med hinanden. Disse stoffer ligner rent strukturmæssigt bakteriernes egne signalstoffer og kaldes quorum sensing-hæmmere.

Bakterier kan opnå resistens ved en proces kaldet genoverførsel. Her gennemgås kort tre former for genoverførsel hos bakterier.

Genoverførsel i bakterier

Der er tre mekanismer, hvorved der kan ske genoverførsel mellem bakterier. Én mekanisme er transformation (figur 18), hvor en bakterie optager frit DNA fra det omkringliggende miljø. DNA’et kan f.eks. stamme fra en anden bakterie, hvis cellemembran er gået i stykker (død), så DNA’et er blevet frigivet til omgivelserne. Det frie DNA kan så optages af en anden bakterie og blive en del af dens eget DNA.

En anden mekanisme er transduktion (figur 19), hvor der overføres DNA fra én bakterie til en anden bakterie via en bakteriofag (virus der kan angribe bakterier og slå dem ihjel).

Til sidst er der konjugation (figur 20), som er overførsel af genmateriale ved hjælp af plasmider (DNA). Et plasmid er et genelement som eksisterer frit i bakterieceller. Plasmider adskiller sig fra cellens øvrige DNA, idet de kun indeholder ikke-essentielle gener, dvs. gener cellerne ikke behøver for at overleve. Generne er dog ofte nyttige for bakterien. Ikke-essentielle gener kan f.eks. være et gen, der koder for antibiotikaresistens. Overførslen af DNA sker ved, at to celler kommer i nærkontakt, og deres membraner delvist smelter sammen. Således skabes en kanal, hvorigennem generne kan overføres fra den ene bakteriecelle til den anden. Hvis plasmidet indeholder et gen, der koder for antibiotikaresistens, vil denne egenskab kunne overføres til en anden bakterie.