Perspektiver for stamcelleterapi

Et af de store perspektiver i stamcelleterapi er, at der er mulighed for at helbrede mange helt forskellige sygdomme, med den samme teknologi. I denne artikel præsenteres en del af de sygdomme, forskere forsøger at helbrede vha. stamcelleterapi. Diabetes bliver brugt som udgangspunkt for denne beskrivelse. De seneste år er der opstået en del private stamcellebanker, der tilbyder at opsamle navlestrengsstamceller fra nyfødte. Det diskuteres til slut, hvor relevante disse banker er, og hvad eksperterne mener om dem.
 

Stamcelleterapi af sygdomme

Her præsenteres nogle af de mest lovende anvendelser af stamcelleterapi til behandling af sygdomme. Fælles for de fleste af sygdommene er, at patienten efter noget tid vil afstøde de transplanterede celler. Forskning i metoder til at skabe tolerance i patienten (som beskrevet i foregående artikel), er derfor særdeles relevant. En levende pacemaker

En pacemaker virker ved løbende at sende elektriske impulser ind i hjertet, da dette har mistet evnen til selv at igangsætte sammentrækningerne. Ved rene tilfældigheder har forskere observeret, at stamcellekulturer pludselig differentierer sig til hjerteceller, der banker i en petriskål. Derfor er det planen, at disse celler skal transplanteres, og det er håbet, at de kan sørge for at hjertet slår, uden at patienten behøver en elektrisk pacemaker.

Leukæmi – kræft i de knoglemarvsstamceller, der danner blodceller

Det er voksne stamceller i knoglemarven, der laver alle blodceller. Blodceller har en kort levetid, hvorefter de udskiftes af nye blodceller lavet i knoglemarven. Ved at udskifte den kræftramte knoglemarv med en ny lavet fra stamceller, er forskere i stand til at helbrede leukæmi – alle de nydannede blodceller vil være normale.

Blodpropper undgås

I dag forebygges og helbredes blodpropper, ved at indoperere et lille gitter, der udvider den ramte blodåre. Gitteret er dækket med kemikalier, der medfører, at kroppens immunforsvar først nedbryder gitteret efter længere tid. Men ved i stedet at dække gitteret med voksne stamceller fra patienten selv, er det forskernes håb, at de kan få kroppen til ikke at frastøde gitteret, så det kan blive der resten af patientens levetid.

Parkinsons og Alzheimers sygdom

Både Parkinsons og Alzheimers sygdom er sygdomme i hjernens nerveceller. Der forskes meget i at differentiere stamceller til nye nerveceller, som kan transplanteres og erstatte de syge eller døde nerveceller, der er årsagen til disse sygdomme.

Lamme går og blinde ser

Der er udført succesfulde forsøg på lamme mus, hvor nerveceller, lavet fra stamceller, transplanteres ind i rygmarven. Herved genvinder musene  førligheden. Forskerne håber, at samme metode kan bruges på mennesker.

Det er også lykkedes forskere at lave bestemte øjenceller fra stamceller. Disse celler er herefter transplanteret ind i blinde rotter, hvorefter nogle af dem har genvundet synet. Næste skridt er også her at gøre behandlingen så sikker, at den kan prøves ved kliniske test på mennesker.

Stamceller som forskningsværktøj til udvikling af nye lægemidler

Et andet stort potentiale ved stamceller er muligheden for at anvende dem til at identificere og teste nye lægemidler. Stamcelleforskningen åbner op for produktion af ubegrænsede mængder af forskellige ‘raske og syge’ celletyper. Ved at teste forskellige stoffers effekt på sådanne celletyper, kan de anvendes som et værktøj til at screene for nye lægemidler. Samtidig vil cellekulturene kunne bruges til at teste effekt og sikkerhed i udviklingen af nye lægemidler, før de indledende kliniske forsøgsbehandlinger af mennesker sættes i gang.

 

Case: Celleterapi af diabetes

Som beskrevet i artiklen Blodsukkerregulering og diabetes, er diabetes en af de største og mest dræbende sygdomme på verdensplan: ca. 250 mio. mennesker har diabetes, og sygdommen dræber en person hvert 10. sekund. Især de senkomplikationer, der opstår efter mange år med diabetes, er slemme, og de opstår trods den nuværende behandling med insulinindsprøjtninger. Derfor forskes der intensivt i at helbrede diabetes, og mange forskere mener at celleterapi er løsningen.

Ved celleterapi af diabetes, indsprøjtes betaceller (eller Langerhanske øer: klumper af betaceller) i portalvenen, der leder blod fra indvoldene til leveren, hvorefter de sætter sig fast i små klumper i leveren. Selv om betacellerne ikke sætter sig i bugspytkirtlen, hvor de normalt sidder, vil de stadig udføre deres funktion: udskille insulin, når blodglukosen er høj. Det er lykkedes at lave celleterapi med betaceller fra hjernedøde donorer. Den første virksomme metode til dette kaldes Edmonton protokollen. Efter at patienterne har fået de nye betaceller, opretholdes der et normalt glukoseindhold i blodet, uden at patienten skal tage insulinindsprøjtninger – patienten er helbredt mht. blodsukkerregulering! Men patienterne skal til stadighed tage medicin, som dæmper immunsystemet, for at undgå en afstødning af det nye væv.

Der er dog en del forhindringer, som skal overvindes, før behandlingen kan bruges på mange mennesker. For det første skal der bruges 2-3 donorer for at få betaceller nok til én transplantation, da det ikke er alle betacellerne, der kan isoleres. Det medfører, at der slet ikke er nok donorer til at helbrede de mange diabetespatienter, der ville få glæde af en transplantation. Med den nuværende teknik ses det dog også, at effekten af transplantationen aftager efter nogle år. Efter fem år er der med den nuværende teknik kun ca. 7,5 %, der stadig kan klare sig uden de daglige insulinindsprøjtninger. Disse patienter har dog langt mindre risiko for at få hypoglykæmi.

Figur 32. Celleterapi med betaceller fra en donor. (1) En rask bugspytkirtel fjernes fra en nyligt død eller hjernedød donor. (2) Betacellerne isoleres fra bugspytkirtlen, ved at bruge et enzym, der løsner alle cellerne fra hinanden. (3) De isolerede celler indsprøjtes i portalvenen på diabetes-patienten. (4) Betacellerne sætter sig fast i små klumper i leveren, ved de små forgreninger, der er på portalvenen. Herfra kan de udføre deres funktion: at opretholde blodsukkerbalancen, og dermed helbrede patienten for diabetes.

 

Hypoglykæmi undgås

En af de allerværste gener ved insulinbehandling af diabetes er hypoglykæmi (for lavt blodsukker). Denne komplikation opstår ved en overdosis af insulin og kan være livsfarlig. Hjernen kræver en konstant forsyning af blodsukker, og meget alvorlig hypoglykæmi kan sammenlignes med en strømafbrydelse af en computer. Hypoglykæmi kræver akut handling i form af sukkerindtag eller behandling med insulinets ”mod-stof”, glukagon. Heldigvis kan mange diabetespatienter mærke, at de går i ”hypo”. De kan så nå at reagere eller få hjælp. Desværre er der grupper af patienter, der mister denne evne til at registrere, at de får et hypoglykæmisk anfald. Sådanne patienter kan måske karakteriseres ved, at de slet ikke har nogen egen insulinproduktion tilbage. Denne type patienter har haft meget positive erfaringer med Edmonton protokollen, fordi de genvinder evnen til at registrere hypoglykæmiske anfald, også selv om de efter nogen tid skal genoptage insulinbehandling. Det er dog diskutabelt, om den gavnlige effekt af en transplantation er stor nok til at opveje de risici, der er forbundet med den immunosuppressive behandling. Der arbejdes derfor på at forbedre den langvarige effekt af en transplantation, og et af forskningsfelterne er celleterapi med stamceller.

Figur 33. Forskerne har endnu ikke lavet en fuldt differentieret betacelle i laboratoriet. Det er dog lykkedes at lave umodne betaceller, der svarer til cellerne i et 6-9 uger gammelt foster. Alle cellerne er beskrevet ved en bestemt transkriptionsfaktor, som skal være udtrykt, for at cellen kan videredifferentiere sig mod en betacelle. Det er lykkedes forskerne at lave stamceller til neurogenin3-positive celler (ngn3), hvilket ville være et vigtigt skridt på vejen mod at danne fuldt funktionelle betaceller.

 

 

Stamcelleterapi af diabetes

Den store mangel på donorer har vendt forskernes blik mod andre kilder til de insulinproducerende betaceller. Det er især muligheden for at differentiere stamceller til funktionelle betaceller, der optager forskerne. Denne metode forventes at kunne bruges medicinsk inden for en overskuelig årrække. Ved at lade stamcellerne vokse i store tanke, opnås mulighed for en produktion i stor skala af betaceller til medicinsk brug. Det er målet, at de producerede betaceller skal indsprøjtes i portalvenen, på samme måde som betaceller fra donorer transplanteres vha. Edmonton protokollen.

Det er endnu ikke lykkedes forskerne at lave fuldt funktionelle betaceller fra stamceller, men et stort gennembrud kom med transplantationen af stamceller differentieret til celler, der er et forstadie til betaceller. Cellerne er således differentieret til det stadie hvor de udtrykker neurogenin3, hvilket svarer til cellerne i et 6-9 uger gammelt foster. Det er endnu ikke lykkedes forskerne at finde de signalstoffer, der kan lave neurogenin3-positive celler om til betaceller. Cellerne i deres umiddelbare form, udviste kun meget få ligheder med betaceller, og kunne ikke bidrage til at opretholde et normalt blodsukker. Alligevel indopererede forskerne cellerne i mus med diabetes. Det viste sig, at cellerne modnede i musen, og efter 3 måneder var de differentierede til funktionelle menneske-betaceller. Det vil altså sige, at de udifferentierede celler der indsprøjtes, påvirkes af de signalstoffer, der findes i musen. Herefter differentierer de sig i den rigtige retning: til betaceller. Cellerne, der var et forstadie til betaceller, kunne altså bruges til at helbrede musen for diabetes.

Som tidligere beskrevet (se Celleterapi og udviklingsbiologi) skal det være helt sikkert, at den terapeutiske cellekultur, der indsprøjtes, ikke indeholder nogen stamceller. I dette forsøg fik 10-15% af forsøgsmusene kræft, hvilket tyder på, at der har været udifferentierede stamceller blandt de indsprøjtede terapeutiske celler. Samtidig tydeliggør det behovet for at lave fuldt differentierede betaceller i stedet for disse udifferentierede celler.

 

Voksne stamceller i bugspytkirtlen?

Det har været meget diskuteret, om der findes en voksen stamcelle i bugspytkirtlen, som er i stand til at lave betaceller. Det er lykkedes forskerne at vise, at det højst sandsynligt er tilfældet, hvilket måske kan give nye muligheder for behandlingen af diabetes. Her beskrives, hvordan forskerne har fundet frem til eksistensen af disse celler, og hvordan denne viden kan bruges.

Som beskrevet tidligere, udskiller bugspytkirtlen både hormoner fra de endokrine celler og fordøjelsesenzymer fra de exokrine celler.

Figur 34. Umodne forstadier til betaceller kan helbrede diabetes i mus. Stamceller differentieres til neurogenin3-positive celler, der indsprøjtes i portalvenen i mus. Cellerne modner  bl.a. til betaceller i musen, hvilket helbreder den for diabetes. Af grafen ses, at blodglukosen falder eftersom de umodne celler modnes til betaceller. Blodglukosen stabiliseres og de små udsving er normale og skyldes måltider m.m. For at vise at det virkelig var de indsprøjtede celler, der helbredte musen, fjernedes de igen, hvorefter blodglukosen som ventet steg dramatisk. Kilde: C. Ricordi & H. Edlund: Toward a renewable source of pancreatic beta-cells. Nature Biotechnology 26, 397–398 (2008).

 

I et eksperiment på mus snørede forskerne en af forgreningerne på udgangen fra de exokrine celler til tolvfingertarmen sammen, og undersøgte hvilken indflydelse dette havde på bugspytkirtlen. Der skete det meget interessante, at mange af cellerne begik kontrolleret selvmord, så de farlige fordøjelsesenzymer ikke blev udskilt i vævet, som de ellers ville ødelægge.

Bugspytkirtlen gik herefter delvist tilbage til et stadie, der lignede det, der ses i fostre. Derefter begyndte de strukturelle celler i bugspytkirtlen at dele sig og danne nye udførselsgange, indtil der igen kunne etableres forbindelse til tarmen. I forbindelse med denne genetablering  begyndte cellerne igen at udvikle sig og danne alle de celler, der udgør bugspytkirtlen, heriblandt betaceller. Fordi det kan lade sig gøre at danne disse helt nye betaceller, konkluderes det, at der må være voksne stamceller til stede. For at være sikker på at dette virkelig er tilfældet, transplanteres nogle af de formodede bugspytkirtelstamceller over i forstadiet til bugspytkirtlen i musefostre. Her udviklede de sig til fuldt funktionelle betaceller under påvirkning af de signalstoffer, der findes i det udviklende foster. Forskerne mener at det beviser, at disse stamceller virkelig var voksne bugspytkirtelstamceller.

Det er et oplagt mål for forskerne at prøve at påvirke disse stamceller til at lave nye betaceller i patienter med diabetes. Der er dog stadig utrolig mange ting, forskerne først skal finde ud af: Findes disse stamceller overhovedet i diabetespatienter i tilstrækkelige mængder til, at det kan bruges medicinsk? Hvilke faktorer påvirker bugspytkirtlen til at gå tilbage til et fosterlignende stadie, og hvilke signalstoffer får de voksne stamceller i bugspytkirtlen til at differentiere sig til betaceller? Her vil det være utrolig givende, at studere hvordan bugspytkirtlen udvikler sig i fostre for at finde frem til de rigtige signalstoffer. De dannede celler vil være magen til patientens egne betaceller, så immunosuppresiv behandling kan undgås.

Indkapsling af transplanterede betaceller i en nanomembran.

Ligesom med alle andre transplantationer, er det et stort problem, at de transplanterede celler afstødes af patientens immunforsvar. Forskerne forsøger at manipulere patientens immunforsvar, vha. metoderne beskrevet i den foregående artikel. Imidlertid er patientspecifikke stamceller ikke anvendelige over for type 1 diabetes, da de transplanterede celler her vil blive slået ihjel som patientens egne.

Derfor forsøges det at indkapsle betaceller i en uskadelig men stærk membran, så immunforsvaret ikke kan komme i kontakt med dem. Det er lykkedes at indkapsle betaceller i en såkaldt PEG-membran, og at transplantere cellerne til den væske, der ligger mellem tarmene. Denne væske er i forbindelse med blodbanen, og betacellerne kan derfor regulere koncentrationen af glukose i blodet. Der er dog flere problemer forskerne skal klare. Det kan ske, at overfladen af membranen bliver dækket med immunceller eller bindevævsceller. De kan ikke komme til betacellerne, men blokerer for at stoffer kan passere membranen. Vha. nanoteknologi forsøger forskerne derfor at lave en overflade på membranen, så andre celler ikke sætter sig fast. Behandlingen virker ret godt på mus, men der er store problemer med at overføre teknikken til mennesker. Selv om immunforsvaret i mennesker og mus ligner hinanden meget, er der forskelle. Behandlingen forventes at kunne bruges sammen med betaceller lavet fra stamceller, hvis det lykkes at få den til at fungere i mennesker.

Figur 35. Betaceller indkapsles i en nanomembran og placeres mellem tarmene. Da væsken mellem tarmene er i forbindelse med blodbanen, kan betacellerne regulerer blodsukkeret herfra.

 

Der er lavet betacellelignende celler ved først at lave nervecelle-forstadier, men der er i forskningsverdenen stor skepsis over for om disse celler virkelig er betaceller. Et stort problem er, at der bruges insulin til at differentiere cellerne, og det kan ikke bevises, at det insulin cellerne udskiller i deres færdige form, ikke blot er optaget fra mediet på et tidligere stadie. I forskningen bliver der derfor lagt vægt på at bevise, at cellerne virkelig producerer insulin, og at de gør det som reaktion på glukosekoncentrationen omkring dem. Dette er et eksempel på, hvor vigtigt det er, at alle muligheder overvejes, når et eksperiment designes. Det er essentielt, at det overvejes, om det der konkluderes ud fra et forsøg, kunne skyldes andre faktorer, end dem man umiddelbart regner med. Det skal understreges, at alle de forsøgsresultater der er præsenteret her, er anerkendte i forskningsverdenen og mulige at gentage i forskellige laboratorier.

 

Urealistiske behandlinger og plattenslagere

Det store håb om at stamceller vil kunne kurere en lang række sygdomme, betyder, at der er mange, som forsøger at tjene penge på behandlinger, der ikke er gennemtestede, eller som slet ikke virker. Det er blevet populært at tage til Kina eller Korea for at få behandlinger med stamceller. Det diskuteres løbende om disse behandlinger virker. I nogle tilfælde udføres ingen egentlig behandling, eller også udføres der ikke-godkendte forsøg på mennesker, snarere end behandlinger. Det er endnu ikke lykkedes forskere at lave stamcellebehandlinger, der er gennemtestede nok til at kunne bruges på mennesker med de kriterier der findes i de fleste vestlige lande. Men forskerne er klar med tilbud til meget syge patienter uden andre behandlingsmuligheder, der får tilbudt at deltage i godkendte eksperimentelle behandlinger, hvor patienterne er fuldt oplyst om de risici, behandlingen indebærer.

 

Private stamcellebanker til navlestrengsstamceller

De seneste år er der opstået en del private stamcellebanker, der tilbyder at opsamle navlestrengsstamceller fra nyfødte. På nuværende tidspunkt er der ganske få behandlinger, cellerne kan bruges til. Især vil de være anvendelige til behandling af leukæmi hos søskende eller andre nært beslægtede personer. Ved behandlingen ødelægges den kræftramte knoglemarv, hvorefter navlestrengsstamcellerne transplanteres. Men selv til behandling af en søskende, er der kun 1/4 chance for et match, og det sker næsten aldrig, at en person bliver behandlet med sine egne stamceller. Overlæge ved Rigshospitalets blodbank, Ebbe Dickmeiss har udtalt til Ingeniøren: ”Det er som at sælge byggegrunde på Mars. Sandsynligheden for, at man får brug for dem, er lige så ringe” og ”Den private, forretningsmæssige nedfrysning er vitterligt bondefangeri”. Der bliver ofte argumenteret med, at navlestrengsstamceller i fremtiden, vil kunne bruges til at helbrede sygdomme, ofte med henvisning til mange af de perspektiver der findes i dette materiale. Men som præsenteret her, er det meget sandsynligt, at der slet ikke bliver brug for navlestrengsstamceller, fordi det bliver muligt at bruge embyonale stamceller, iPS-celler eller voksne stamceller til behandlingerne. Professor Peter Hokland fra Århus Sygehus udtaler til Ingeniøren, at han gætter på, at sandsynligheden for at navlestrengsblodet i en privat stamcellebank kommer i brug, er 1 ud af 50.000. Eksperterne peger også på, at navlestrengsstamceller ikke er unikke. Det er i dag muligt at udtage stamceller fra knoglemarven – både fra patienten og fra potentielle donorer – og derpå bruge dem til behandling af f.eks. leukæmi. Du kan læse mere om navlestrengsstamceller under links.

Det er tydeligt at se, at der er et utrolig stort potentiale inden for behandlingen af mennesker med stamceller, og det er derfor også klart, at mange mennesker er villige til at opsøge tvivlsomme klinikker i udlandet. Det kræver meget forskning, før det er muligt at lave celleterapi, der virker tilstrækkelig godt, som er sikker nok, og som er etisk ansvarlig. Men der er ingen tvivl om, at det vil være arbejdet værd, hvis behandlingerne kommer til at fungere. Det vil have en meget stor effekt på livskvaliteten for rigtig mange mennesker og måske gøre det muligt at udrydde flere af de største og mest dræbende sygdomme som kræft, AIDS, Parkinsons sygdom og diabetes.