De mange membranomsluttede organeller i den eukaryote celle bevirker, at cellen behøver en mekanisme, der entydigt kan adressere de enkelt proteiner til bestemte organeller i cellen, eller til at secernere disse.
F.eks. ville det være uønsket, hvis et af de enzymer, der nedbryder proteiner i lysosomet, blev translateret direkte ude i cytoplasma. Skete dette, ville cellen nedbryde sig selv og dø. Dette problem undgås ved at translationen af proteiner, der skal til andre steder end cytoplasmaet, har en signalsekvens i genet. Dette gør at translationen stoppes, indtil ribosomet er bundet til det ru endoplasmatiske retikulum (ruER). Når signalsekvensen bliver translateret, kaldes det et signalpeptid. Signalpeptidet findes altid i starten (den N-terminale ende) af peptidet (Figur 1). Denne mekanisme blev klarlagt af Günter Blobel i 1970, en opdagelse han i 1999 modtog Nobelprisen i medicin for.
Figur 1: Skematisk opbygning af et protein med signalpeptid. Her ses et funktionelt protein med signalpeptidet i den N-terminale ende.
Cellen opfatter disse signalpeptider ved at bestemte signal-genkendelsespartikler (signal recognition particle (SRP)) bindes til signalpeptidet på det nye protein (Figur 2). Den bundne SRP-partikel får samtidigt translationen til at stoppe midlertidigt. Translationen kan derefter først genoptages, når SRP er bundet til en SRP-receptor på det ruER samtidigt med, at ribosomet er bundet til ribosomreceptorer. Definitionen på det ruER, som er forskellige fra ER, er, at der sidder ribosombindende receptorer på ruER. Disse receptorer findes ikke på ER. Endvidere sidder ribosomerne ikke ”fast” på ruER, som det ellers kan læses mange steder i litteraturen. Man skal forestille sig, at der hele tiden kommer nye ribosomer, der sætter sig på det ruER for at færdiggøre translationen, mens andre ribosomer falder af, når translationen af et mRNA, der havde en signalsekvens, er færdig.
|
|
Figur 2: Viser, hvordan AMP og andre proteiner med et signalpeptid, bliver translateret og ender i ER. |
Så snart SRP er bundet til SRP-receptorer, frigøres SRP, translationen fortsættes og det nye peptid syntiseres direkte ind i ruER. Inde i ER findes enzymet, signalpeptidase, der klipper signalpeptidet af proteinet. Der hvor signalpeptidasen klipper signalpeptidet fra, kaldes for kløvningssitet. Pga. det oxidative miljø inde i ER er det også herinde, at evt. svovlbroer i peptidet dannes. Herefter er peptidet klar til videre destribution i cellen eller til videre transport ud af cellen via golgiapparatet (Figur 3). I golgiapparatet kan der ske videre modifikation af peptidet, f.eks. glykosylering, methylering osv. Det skal nævnes, at f.eks. glykosylering også kan finde sted i ER.
Figur 3: Skematisk figur der viser AMPs vej ud af cellen.
Signalpeptider og Antimikrobielle peptider
Idet AMP virker uden for cellen hvor de skal slå mikrober ihjel, må de have en signalsekvens der dirigerer dem til det ruER, videre gennem golgiapparatet, for til sidst at blive secerneret ved exocytose. Center for Biologisk Sekvens Analyse ved Institut for Systembiologi har udviklet et program, SignalP, som kan forudsige disse signalpeptider og deres kløvningssites. Dette skal i bruge til at identificere signalpeptider, på de AMP i finder i de DNA sekvenser i får udleveret. Dette er en ret smart måde at finde AMPer på.
En anden strategi i industrien kunne være først at lede efter signalpeptider og derefter se om der efter disse signalpeptider var antimikrobielle peptider. Tænk på at der er mange tusinde gener i eukaryoter, så hvis man ville finder nye AMP til medicinsk forskning, så er det noget lettere, hvis man kun leder efter AMP blandt de gener der secerneres. Det er kun en brøkdel af det samlede antal gener. Derved har man ved simpel hjælp fra bioinformatikken reduceret sin eftersøgning ganske dramatisk i de ellers uoverskuelige store mængde DNA sekvenser.
Læs mere:
Günter Blobels Nobel Pris i 1999
Detaljeret beskrivelse af Günter Blobels opdagelse samt en historisk beskrivelse af, hvordan man nåede frem til hypotesen om eksistensen af signalpeptider. Utrolig god introduktion med flot grafik.
Det endoplasmatiske retikulum
Kapitel fra bogen ”Molecular Biology of the Cell” der er offentligt tilgængelig. Indholdet er skrevet til universitetsstuderende, men med biologi på A-niveau burde man godt kunne forstå det meste af teksten.
Signalpeptider
Endnu et kapitel fra bogen ”Molecular Biology of the Cell”.
Eksempler på forskellige signalpeptider, samt en beskrivelse af hvad det egentligt er SignalP gør
Siden er lavet af det firma som Jannick D. Bendtsen arbejder for nu.