Introduktion til lægemidler

Vi har sikkert alle på et tidspunkt i vores liv benyttet en eller anden form for lægemiddel. Det kan være en hovedpinepille fra tid til anden, antibiotika til at slå en infektion ned med, en antihistamin mod allergi, eller astmamedicin. Du kan sikkert komme i tanke om en del andre former for medicin, som du har brugt på et tidspunkt i dit liv, og det burde være tydeligt, at lægemidler har mange forskellige funktioner. En generel definition af, hvad et lægemiddel er: ”Et lægemiddel er et produkt, som er bestemt til at blive tilført mennesker eller dyr for at forebygge, lindre, behandle eller helbrede sygdom, sygdomssymptomer og smerter, eller for at påvirke legemsfunktioner”. Selvom denne definition er let forståelig, er udviklingen af lægemidler langt fra enkel. Den brede definition af et lægemiddel tillader desuden en stor gruppe af meget forskellige kemiske stoffer at blive anvendt.


Det kræver interdisciplinær forståelse og kreativitet at udvikle nye lægemidler, og der vil undervejs i processen uden tvivl opstå problemer. Disse problemer kan være af forskellig art. Det kan dels være komplikationer ved optagelse af lægemiddel i kroppen, dels kan der være toksiske, altså giftige, bivirkninger, og dels kan det forekomme at det aktive stof i lægemidlet ikke binder tilstrækkeligt til sit
target. Grundet disse mulige problematikker, vil dette materiale give dig indsigt i, hvilke ting du skal tage højde for, når du skal designe dit eget lægemiddel.

En kur mod psoriasis

Inden selve udviklingen af et nyt lægemiddel kan startes, er det nødvendigt at bestemme sig for hvilken sygdom man gerne vil behandle. I det følgende tager vi udgangspunkt i hvordan et lægemiddel blev udviklet mod sygdommen psoriasis. Psoriasis er en hudsygdom hvor cellerne i huden begynder at dele sig mere end normalt. Herved dannes en tykkere hud som skaller kraftigt.

Når man har besluttet sig for hvilken sygdom man vil behandle, skal man finde et target. Et target er det sted i kroppen, hvor et lægemiddel skal binde til, for at give den ønskede effekt. Et target kan være mange ting, men stort set alle targets er proteiner i kroppen. Der kan være tale om eksempelvis transportproteiner, enzymer eller receptorer. Hvordan et lægemiddel binder til sit target og derved udøver en funktion i kroppen, beskrives af lægemiddelets farmakodynamik. Farmakodynamik er den del af lægemiddeludviklingen, der beskriver, hvad et lægemiddel gør ved kroppen. Der kan læses mere om dette i artiklen ”Identifikation af Target og dets Struktur”. (Modsat er farmakokinetik beskrivelsen af hvad kroppen gør ved lægemidlet).

Når man udvikler nye lægemidler undersøger man systematisk en lang række forskellige stoffer for deres binding til det fundne target. Man fandt i 1980’erne ud af at vitamin D havde en positiv virkning på en speciel type kræftceller. Ved at give vitamin D til cellerne så man, at de ikke voksede så hurtigt. Man udviklede den teori, at kræftpatienter som havde de særlige kræftceller i kroppen ville kunne behandles af vitamin D. Det viste sig dog ikke muligt på grund af en alvorlig bivirkning. Vitamin D regulerer også mængden af calcium i blodet, og når stoffet doseres i den relativt store mængde, der er nødvendige for effektiv behandling, stiger koncentrationen af calcium så meget i blodet, at calcium udfælder i bl.a. nyrerne. Dette kaldes en calcemisk effekt. Det var derfor nødvendigt at udvikle nye stoffer som havde den gode væksthæmmende effekt på kræftcellerne, men ikke have nogen calcemisk effekt – mere herom senere.

For at vitamin D kan virke på en celle, skal vitamin D-receptoren (target for Vitamin D) være til stede, hvilket den var i de givne kræftceller. Nedenfor er vist vitamin D receptoren bundet til en ligand.

Figur 1. Viser vitamin D receptoren med calcipotriol bundet dertil [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].

Vitamin D binder til vitamin D receptoren via en række kemiske bindinger i de rigtige positioner. Herved aktiveres receptoren og vitamin D virker som en agonist på receptoren. For at kunne udvikle nye kandidater til testning, er det grundlæggende at vide noget om bindingerne mellem target og lægemiddel. Dette kan der læses om i artiklen ”Organisk kemi og Lægemidler”. Når vitamin D binder til sin receptor, bliver der dannet hydrogenbindinger som kan ses i figur 2, og nogle hydrofobe interaktioner som kan ses i figur 3.  

Figur 2. Viser calcipotriol og de aminosyrer fra vitamin D receptoren der danner hydrogenbindinger sammen [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].

Figur 3. Viser calcipotriol og de aminosyrer fra vitamin D receptoren der danner hydrofobe interaktioner [Kilde: www.pdb.org; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242].

Ønsket om at udvikle nye stoffer med god effekt mod cellevæksten og minimal calcemisk effekt blev koblet sammen med viden om vitamin D receptoren. Man begyndte at optimere strukturen af vitamin D, altså fremstille analoger, som påvirkede target som en agonist, men som ikke havde en calcemisk effekt. Først og fremmest var man nødt til at finde ud af hvilke funktionelle grupper på vitamin D molekylet der enkeltvis er nødvendig for den ”agonistiske” aktivitet. Dette kan man gøre via et SAR studie (Structure Activity Relationship studie), hvor man fjerner de forskellige funktionelle grupper enkeltvis fra molekylet og tester for aktivitet mod target – i dette tilfælde væksten af kræftcellerne. På den måde kan man trinvist enten udelukke eller bekræfte, om den pågældende gruppe er nødvendig for at bevare virkning af lægemidlet. Dette kan der læses mere om i artiklen ”Optimering af lægemidlet”. For vitamin D fandt man ud af, at den hæmmende virkning på cellevækst blev bevaret, når grundstrukturen for vitamin D blev bevaret. Hvis man i stedet ændrede på en sidegruppe, resulterede det i en reduceret calcemisk effekt (Fig. 4). Man fandt en særlig analog som var en god agonist og som ikke havde nogen calcemisk effekt. Denne analog blev kaldt calcipotriol.

Figur 4. Viser vitamin D3 og den sidekæde, der er blevet ændret for at danne lægemidlet Calcipotriol.

Det viste sig, at calcipotriol ikke udviste en calcemisk effekt, fordi stoffet meget hurtigt bliver nedbrudt/metaboliseret i leveren. Derfor var stoffet kun tilgængeligt i blodet i en begrænset tidsperiode. Desværre var tidsperioden så kort, at det ikke havde en tilstrækkelig effekt på kræftcellerne. Man besluttede at calcipotriol ikke var egnet som oralt lægemiddel. (På LEO Pharma fortsatte arbejdet med at finde en god vitamin D analog og stoffet seocalcitol blev udviklet. Dette stof blev testet i kræftpatienter og havde en positiv effekt, men desværre viste den calcemiske effekt sig efter behndling i længere tid, og udviklingen af seocalcitol måtte stoppes.)

Kort tid efter at calcipotriol var kasseret som oralt lægemiddel, blev det observeret, at en japansk patient med knogleskørhed som blev behandlet med vitamin D, som ”positiv bivirkning” fik sin psoriasis markant reduceret. Uafhængigt af dette fandt man også, at vitamin D receptoren findes i cellerne i huden. Disse to fund blev koblet sammen af LEO Pharma og de forsøgte derfor i stedet at bruge calcipotriol til topical behandling af psoriasis. Man lavede in vitro forsøg med calcipotriol på hudceller indeholdende vitamin D receptoren. Man fandt ud af, at calcipotriol havde de samme positive effekter som vitamin D på hudcellerne. Der var derfor grundlag for at arbejde videre med calcipotriol. Man begyndte at undersøge hvordan calcipotriol blev metaboliseret. Metaboliseringen af calcipotriol er en del af farmakokinetikken, og dette kan der læses mere om i artiklen ”Lægemidlets vej gennem kroppen”. In vitro testede man hvordan calcipotriol blev metaboliseret, ved at tilsætte det et ekstrakt udvundet fra en lever. Her fandt man frem til følgende metabolitter, hvor der er blevet ændret i sidegruppen:

Figur 5. Calcipotriol bliver metaboliseret i kroppen ved først at lave en alkohol om til en keton, og derefter at fjerne en dobbeltbinding.

 

LEO Pharmas viste, at calcipotriols metabolitter ikke er toksiske. Dette er dog ikke altid tilfældet, og man bliver derfor nødt til at gå et skridt tilbage i udviklingen og ændre på strukturen af lægemidlet en gang til. På den måde vil man mange gange i udviklingen af et lægemiddel. Uanset om det er for at ændre de toksiske metabolitter, eller fordi stoffet ikke har den ønskede effekt, skulle gå tilbage og ændre på strukturen af lægemidlet igen og igen indtil den helt rigtig analog er fremstillet. Dette er en af grundene til at udviklingen af et lægemiddel tager rigtig mange år fra man starter forskningen, til man kan sende et lægemiddel på markedet.

Når man via forskellige in vitro forsøg bl.a. har vist at lægemidlet binder godt til target og hvorledes det bliver metaboliseret, skal man til at lave forsøg med dyr (in vivo forsøg). Langt de fleste stoffer kasseres efter in vitro tests og kun en brøkdel testes in vivo. Man laver in vivo forsøgene for at bekræfte, at de resultater man har fået i in vitro forsøgene også gør sig gældende i en levende organisme. Efter man hos LEO Pharma havde lavet in vitro metaboliserings forsøg (med leverekstraktet), gik man over til at lave in vivo metaboliseringsforsøg. Man gav rotter og minigrise radioaktivt-mærket calcipotriol, som man kunne følge i kroppen. Det viste sig, at der blev dannet præcis de samme metabolitter i dyrene, som blev fundet i in vitro forsøgene. Det er vigtigt ogå at teste for metabolitter i dyr, fordi nogle af de dannede metabolitter kan have en uønsket bivirkning. Metaboliseringsforsøg er ikke de eneste in vivo forsøg der laves. Der bliver også testet for om lægemidlet har den rette farmokodynamiske effekt i en levende organisme.

Når man har vist at lægemidlet har den rette effekt i dyr, og det ingen uønskede bivirkninger har, skal man i gang med at teste lægemidlet på mennesker. Der findes tre forskellige faser af det man kalder for kliniske studier: fase I, II og III. I fase I studier tester man lægemidlet på raske frivillige mennesker, for at se om der fremkommer nogle bivirkninger i mennesker som ikke blev set hos forsøgsdyrene. Da man testede calcipotriol på raske menneskers hud, fandt man ud af at der ikke var nogle alvorlige bivirkninger ved stoffet – specielt blev der ikke observeret nogen calcemisk effekt. I fase II udvider man forsøgene til at inkludere patienter, for at kunne bevise at lægemidlet afhjælper sygdommen, og for at teste hvilken dosis der skal anvendes. Til sidst går man til fase III, hvor man bruger en stor gruppe af patienter.

Ligeledes testede man calcipotriol på en stor gruppe psoriasispatienter. Man så en stor forbedring af huden og det var nu muligt at få markedsført calcipotriol.

Figur 6. Før og efterbillede ved behanding af psoriasis med calcipotriol [Kilde: LEO Pharma].  


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Et target er det sted i kroppen, hvor et lægemiddel virker på. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  

 

 

  

  

En af de største defekter ved kræftceller er, at de deler sig unormalt hurtigt.  

Når et kemisk stof i en opløsning falder til bunden som krystaller, sker der en udfældning af stoffet.


En ligand er det molekyle der binder sig til en receptor. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Agonist: Aktivering af en receptor.
Antagonist: Inhibering/hæmning af en receptor.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralt indtag betyder at lægemidlet er indtaget via munden.

 






Topical behandling betyder at lægemidlet smøres lokalt på huden.

In vitro forsøg er udført udenfor en levende organisme, dvs. enten i en petriskål, et reagensglas eller i celler.
In vivo forsøg er til gengæld forsøg der er lavet i dyr.

Metabolitter er de produkter der kommer ud af en metabolisering .